혈액응고 관련 약물

응고 관련 약물

 

• 개요
• 항혈소판 약물의 작용기전
• Glycoprotein 2b-3a의 활성화를 직간접적으로 억제하여 응고를 지연시킨다.
• GP 2b-3a의 활성화 억제
• ADP에 의한 작용을 억제 : Ticlopidine, Clopidogrel
  * ADP(adenosine diphosphate)는 혈소판이 응집되면 혈소판이 자체적으로 분비하는 물질 중 하나로, 응집에 대한 양성피드백 역할을 수행한다.
• Thrombin에 의한 작용을 억제 : Vitamin K antagonist, Thrombin Inhibitor, Heparin.
• COX에 의하여 TXA2가 생성되는것을 억제 : Asprin
• GP 2b-3a의 비활성화 항진
• PLT내의 cAMP 증가
• cAMP 분해효소(PDE)를 방해 : Cilostazol
• Prostacycline의 작용 : Prostacycline analogue(Beraprost, iloprost 등)
• PLT내의 cGMP 증가
• cGMP 분해효소(PDE)를 방해 : Dipyridamole
• NO의 작용 : 관련 약물 없음.
• Fibrinogen의 결합을 직접 차단 : Abciximab, Tirofiban, Eptifibatide.
• DVT(Deep Vein Thrombosis)
• 사정
• DVT의 위험요소
• 활동성 암
• 마비, 편마비 및 부동상태
• 3일 이상의 와상, 12주 이내의 전신마취를 동반한 대수술
• 심부정맥을 따라 발생하는 국소적 압통
• 하지 전체의 부종
• 환측 오금의 부종이 건측보다 3cm이상 차이남 (Tibial tuberosity 10cm이하 지점에서 측정)
• 환측 다리의 요흔성 부종.
• 하지정맥류 없이, 다리의 정맥이 두드러짐
• Lab : D-dimer
• 영상 : LCUS(Ultrasono)
• 약물 종류 요약

항혈소판제 종류

• Lab Test
• aPTT : 내인성 경로(직접 경로)에 의한 응고시간을 의미한다. Heparin 사용시 연장된다.
• PT : 외인성 경로(조직성 경로)에 의한 응고시간을 의미한다. Warfarin 사용시 연장된다.
• INR은 ‘PT검사값/PT정상치’이다.
• Warfarin 미사용시의 INR은 0.8~1.2가 정상이며, Warfarin사용자의 경우에는 2.0~3.0을 보통 Target으로 둔다.
• Platelet : Asprin, Clopidogrel 등의 항혈소판제는 혈소판의 기능을 감소시킬 뿐, 실제로 수치를 감소시키지는 않는다. 그러나 만성 염증, 헤파린, 디곡신 등은 Platelet count를 직접 감소시킬 수 있다.

 

 

• 항 혈소판 약물

 

• COX Inhibitor : Aspirin

COX 차단제의 작용기전 모식도

• 작용기전
• 염증에 의한 응고작용이 나타나기 위해서는 인지질로부터 유래된 아라키돈산이 COX에 의하여 TXA2, PGE2로 대사되어야 한다.
• 아스피린은 아라키돈산을 대사하는 COX1&2와 공유결합을 이루어 영구적으로 COX의 기능을 억제한다. 그리고 혈소판의 ADP유리를 억제한다(즉, 혈소판 응집 양성 피드백을 차단).
• 대량투여시에는 출혈경향은 높아지고, 항혈전작용은 낮아진다. 항혈전작용(=항혈소판작용 : 응고과정에서의 혈소판의 기능 억제)의 저하의 원인은, 혈전생성을 억제하는 Prostacyclin의 합성이 같이 억제되기 때문이다.

 

• ADP Receptor Antagonist
• 작용기전(개요참고)
• ADP 수용체의 효현작용은 아라키돈산을 생산하여 결과적으로 Thromboxane을 형성하도록 만든다.
• (ADP수용체의 효현작용과 TXA2수용체의 효현작용의 궁극적 목표인) Glycoprotein 2b/3a는 섬유소가 결합하는 부위로써, 결과적으로 혈소판들이 서로 얽히도록 만든다.
• ADP antagonist는 ADP수용체인 P2Y수용체에 결합하여 ADP에 의한 작용을 억제한다. (Thienopyridines계통의 약물은 불가역적, Nucleotide에 해당하는 약물인 Ticagrelor는 가역적으로 결합한다.)
• Ticlopidine과 Clopidogrel은 전구약물로써 간에서 CYP450에 의하여 활성화된다.
• 임상응용 - 뇌혈관의 혈전생성예방 및 불안정 협심증의 치료
• 부작용 - 10%의 환자에게서 출혈, 구역질, 설사가 나타나며, 1%의 환자에게서 심한 호중구감소증이나 혈소판감소증이 발생
• 제제
• Ticlopidine(유크리드, 티클로돈, 타크론)
• Clopidogrel(시판되는 약물명이 매우 많음. 대표적으로 플라비톨과 플래리스가 있음) - Ticlopidine과 효과는 비슷하나, 호중구 감소증이나 혈소판 감소증 등의 부작용이 적다.
• Prasugrel(Effient) : Unstable Angina, STEMI, NSTEMI 환자에게, PCI를 실시했거나, 실시할 예정인 환자에게서 스텐트 혈전증 및 기타 심혈관 사건을 예방하기 위하여 사용한다.
• Ticagrelor(Brilinta) : Acute coronary SD 혹은 급성 심근경색후, 혈전성 질환 발생을 막는다. 뇌졸중에 대해서도 승인은 되어있으나, 아스피린과 유의미한 차이는 없다고 한다.

 

• PGI2(Prostacycline)
• 작용기전
• 혈소판의 Prostacyclin 수용체에 작용하여, cAMP를 증가시켜 결과적으로 Glycoprotein 3b/2a의 활성화를 막는다.
• 임상응용
• 항응고 목적으로 사용되는 경우는 없다. 단, 다른 목적으로 사용할 때, 항응고작용으로 인해 문제가 생길 수 있음을 고려해야 한다.
• 원발성 폐고혈압증 및 만성동맥폐색증(버거씨병, 당뇨병성 말초혈관병증)에 사용한다.
• 제제
• Beraprost(Berast) - PO only. 버거씨병, 폐고혈압에 모두 사용가능.
• Iloprost(Ventavis) - Nebulizer only. 희귀의약품으로, 폐고혈압 환자의 흡입제제로 사용된다.
• Treprostinil(Remodulin) - Inj only. 희귀의약품으로, 폐고혈압에만 사용한다. 급여항목이긴 하나, 폐고혈압의 가장 마지막에 사용하는 약제로서, Sildenafil, Iloprost, Ambrisentan 등의 기타 약제를 모두 사용하여도 효과가 없어서 사용할때에만 급여항목으로 인정된다.
• 기타 : Beraprost가 PO약으로 값싸게 나온데 반해, Iloprost와 Treprostinil은 상품 1개당 100만원에서 200만원선으로 상당히 값비싸며, 희귀의약품이다.
• Phosphodiesterase Inhibitor (PDE Inhibitor)
• 작용기전
• cAMP와 cGMP는 혈소판내에서 GP2b/3a의 활성화를 막는 기능을 수행한다.
• cAMP와 cGMP는 Phosphodiesterase(PDE)에 의하여 불활성화 된다.
• Phosphodiesterase Inhibitor는 PDE의 기능차단을 통하여 cGMP & cAMP를 증가시켜 결과적으로 GP2b/3a의 기능을 억제함으로써 항혈전작용을 나타낸다.
• 단, cAMP는 혈소판에만 존재하는것이 아니므로, 그 작용은 여러부위에서 다발적으로 나타날 수 있다. 특히 심장과 혈관에 효과가 유독 강하여, 심박수증가, 심근수축력증가가 나타나며, 혈관이 확장된다. 그러나 CHF환자에게는 금기이다.
• 임상응용
• Dipyridamole의 경우 KIMS검색결과 모든 유통과정이 차단되었다.
• Cilostazo
• 만성동맥폐색증(버거씨병, 폐색성 동맥경화증, 당뇨병성 말초혈관병증 등)에 따른 궤양, 동통 및 냉감 등 허혈성 제증상의 개선
• 뇌경색발생 후 재발 억제
• 제제
• Dipyridamole(국내 절판)
• Cilostazol(Pletal) : PO(50/100), PO ER(100/200), PO OD(50/100)
• Glycoprotein 2b/3a 억제제
• 작용기전 - 혈소판과 혈소판을 연결해주는 섬유소원이 달라붙는 부위인 Glycoprotein 2b/3a를 차단하여 작용을 나타낸다.
• 제제 및 임상응용
• Abiciximab[압식시맙 이라고 읽는다](리오프로 주) - PTCA시술중에 고위험환자들의 허혈성 심합병증을 예방하기 위하여 Heparin과 Aspirin에 보조적으로 쓰인다(GP억제제는 대부분 굉장히 비싼 약물).
• Tirofiban(Aggrastat : 아그라스타트/염산티로피반) - 급성 관상동맥 증후군 치료, PTCA, 죽상반절제술 또는 TFCA를 받는 환자에게서 Heparin과 병용투여.
• Eptifibatide, Orbofiban, Sibrafiban – 국내 유통 없음.

 

 

• 혈전용해약물
• 혈전용해와 지혈의 정상적인 생리기전

 

• Plasmin : 체내에 생성된 혈액응고는 생리적으로 점차 용해되는데 이는 plasmin의 작용이다. plasmin은 Fibrin, Fibrinogen, Fibrin Chain을 모두 분해할 수 있다. Fibrin chain은 분해되면서 D-dimer라는 물질을 방출한다.
• plasmin은 혈장내에서 plasminogen의 형태로 존재하며, t-PA에 의하여 plasmin으로 활성된다.
• 그러나 plasmin자체를 쓸 수는 없다. 왜냐하면 혈장내의 α2-antiplasmin이라는 물질이 plasmin을 생성되고나서 거의 즉각적으로 불활성화 시키기 때문이다.
• t-PA : 내피세포에서 분비되는 물질로서, 이것이 인접부위의 fibrin과 결합하면 fibrin에 같이 존재하는 plasminogen을 plasmin으로 활성화시킨다.
• α2-antiplasmin
• plasminogen과 α2-antiplasmin은 fibrin에 연결되어 존재하거나 혈장내에 떠돌아다니며, fibrin에 연결된 경우 그 수용체가 동일하다. 일단 fibrin과 결합된 plasminogen은 plasmin으로 활성화되어도 α2-antiplasmin이 억제할 수 없다. 그러나 fibrin에서 유리되면 α2-antiplasmin에 의해 불활성화된다.
• plasminogen을 활성화 시키는 물질에 의하여 대량의 plasmin이 생산되면, α2-antiplasmin이 고갈되면서 강력한 혈전용해작용이 나타나게 된다.
• Aminocaproic Acid : plasmin의 합성을 방해하고, plasmin의 작용을 억제하므로 plasminogen 활성화 약물과 경쟁적으로 길항한다.
• t-PA(tissue Plasminogen Activator)
• 작용기전 : fibrin에 결합하고 있는 plasminogen만 활성화시킨다. 즉, 혈중의 plasminogen은 활성화시키지 않으므로, 혈전에 국한하여 fibrin용해를 유발한다.
• 제제
• Alteplase(Actilyse, 액티라제) - 20, 50mg의 바이알로써 20mg은 30만원, 50mg은 70만원을 호가한다. 허혈성뇌졸중, 관상동맥혈전 및 폐색전증에 사용한다.
• Tenecteplase(Metalyse, 메탈라제) - 인간tPa의 변이형. 반감기가 길다. 40, 50mg의 주사용 분말제로써, 100만원이 넘는다. 급성심근경색에 주로 사용한다.
• Urokinase
• 작용기전 : 사람의 소변에서 분리한 단백분해효소로써 현재는 사람의 콩팥세포를 배양하여 제조하며, Streptokinase와 마찬가지로 plasminogen을 plasmin으로 활성화시켜 섬유소를 용해시킨다. 사용도중 발열이 종종 있으나, 심한 알레르기 반응은 드물다.
• 임상응용
• 뇌경색 : 1일 6천~30만단위 IV
• 말초혈관폐색증 : 초기량으로 1일 5~25만단위 IV후 7일간 Tapering out
• 급성심근경색 : 50-100만단위를 관상동맥 혹은 말초에 IV
• 폐색전증 : 초기량을 4400U/Kg로 10분간 IV 후, 동일한 양을 12시간에 걸쳐 유지량으로 IV.
• Off label : ICH환자의 ICH Catheter 개방성 유지를 위하여 Irrigation용으로 사용하기도 함.
• 제제 : Urokinase(유로키나제, 유로틴, 유나제) - tPA에 비하여 저렴하다. 10,000 ~ 100,000원 사이.
• Streptokinase & Anistreplase
• 작용기전
• 베타 용혈성 연쇄상구균으로부터 추출한 물질로써 강력한 plasminogen 활성화물질이다. plasminogen을 plasmin으로 활성화시켜 섬유소를 용해시킨다. 자체로는 활성화능력이 없고, plasminogen과 Streptokinase의 1:1결합물질이 plasminogen을 활성화시키는 능력을 가진다.
• 그러나, Streptokinase는 단백으로써 항원으로 작용하며, 알러지반응이 나타나고 심한 경우 아나필락틱 쇼크도 나타날 수 있다. 체내에 항체가 존재하는 경우가 많아, 그 효과가 감소되기도 한다.
• 제제
• Streptokinase-Streptodornase : 두 성분의 혼합제제로 사용되며, 단독으로는 쓰이지 않는다. 소염효소제로만 사용되며, 혈전용해 목적으로는 사용되지 않는다. 가격이 100원 이하로 굉장히 저렴함. 듀오나제, 뮤코라제, 바리다제, 세라타제 등등의 복제약이 많다.
• Anistreplase(국내생산없음)
• 항 응고제
• Heparin
• 개요
• Heparin은 체내에서 정상적으로 분포하는 물질로써, 각종 조직에 많이 분포되어 있는데, 간장과 폐장에 유독 많이 분포되어 있다.
• 간장에서 처음 발견되어 Heparin이라는 명칭을 붙였으나, 사실 시판되는 Heparin은 폐에서 생산된다.
• 비만세포의 분비과립내에서 단백과 결합된 다당류 중합체의 형태로 분비되며, 합성된 후 많은 변형이 일어나서 수많은 변형 다당류를 생성하게 된다.
• 시판Heparin은 추출시 단백결합이 끊어지고 Polymer도 끊어져서 분자량 5,000-30,000인 Polymer이다.
• 시판Heparin 중, 저분자량Heparin(LMWH)은 1,000 - 10,000정도(평균 4,500)의 분자량을 지닌다.
• Heparin의 1유닛은 Howell unit으로써, 1ml의 고양이피를 섭씨 0도의 온도에서 24시간동안 유지시킬 수 있는 양을 의미한다. 보통 순수한 Heparin 0.002mg과 동등하다. 단, LMWH은 Xa에 대한 효력으로 단위를 구분짓는다.
• 약리학적 작용
• 체내에는 정상적으로 Heparin과 Anti-Thrombin3(이하 AT3)가 존재한다.
• AT3는 Factor Xa와 Thrombin(IIa)을 억제하는 기능이 있다.
• Heparin은 AT3와 결합하여 AT3가 가지고 있는 응고인자 결합부위를 결합이 쉽게 만들어주고, Thrombin이 결합하는 경우, 꼬리부분이 이를 감싸서 AT3와 결합시킨다.
• LMWH의 경우, 꼬리부분이 존재하지 않으므로, Xa에 대해서만 억제기능을 지니고, Thrombin은 거의 억제하지 못한다.
• LMWH보다 더 선택적으로 Xa만 억제하는 약물로 fondaparinux가 있으며, 이는 thrombin에 대해서는 아예 작용이 없다.
• Heparin은 혈액응고방지기능 외에도, Lipoprotein Lipase를 유리시키는 작용이 있다. 이 효소는 모세혈관 내피세포에 부착되어 있는 유미지립 및 VLDL을 가수분해하여 지방산과 Glyceride로 만들어 대사시킨다. 따라서 Heparin은 지방혈을 깨끗이 하는작용이 있다. 이는 LMWH에서도 (반감되기는 하나) 나타난다.
• 제제 및 단위용량
• Heparin Sodium : 1ml당 1,000-40,000단위가 함유되어 있다. Calcium염은 2012년 현재 국내 생산 및 판매 실적이 없다.
• Dalteparin(Fragmin)
• LMWH. 2,500, 5,000, 7,500의 Anti-Xa unit의 Prefilled Syringe.
• 적응증
• 수술과 관련된 혈전 예방
• 급성 DVT의 치료
• 혈액투석시 응고방지
• CHF, ARDS에서의 DVT예방
• DVT증상을 보이는 암환자
• 심사
• 허가사항 외에도, 뇌졸중 증상 발현 후 2-3일 이내의 급성기 또는 진행성 뇌경색에 투여 시 요양급여를 인정하며, 투여용량과 기간은 1일 1바이알(2500 IU)을 2회씩 10일로 함.
• DVT에 대한 Fragmin의 투여 기간은 “급성 심재성 정맥혈전증 치료에 1 ~ 2주 이내 투여”를 원칙으로 함.
• Bemiparin(Zibor, 자이버)
• LMWH. 2500, 3500unit의 제제가 있음. Prefilled Syringe.
• 적응증
• 외과 수술 후 DVT의 예방
• 혈액투석시 혈액응고 방지
• Enoxaparin(Clexane)
• LMWH, Prefilled Syringe.
• 적응증
• 외과 수술 후 DVT의 예방
• 혈액투석시 혈액응고 방지
• DVT 치료
• CHF, ARDS에서의 DVT예방
• STEMI에서 혈전용해제와 병용
• Unstable Angina에서 Aspirin과 병용투여
• 심사 : 심사관련사항 기재되어 있지 않음.
• Fondaparinux(Arixtra)
• Factor 10a Inhibitor로서, pre-filled syringe이고, 피하주사한다.
• 적응증
• THR, TKR, 복부수술에서의 DVT예방
• 응급 침습적 치료가 적용되지 않는 보존적 치료를 받는 환자의 N-STEMI, Unstable Angina
• CHF, ARDS에서의 DVT예방
• 심사
• 허가사항 범위내에서 다음과 같은 기준의 경우 급여로 인정
• 고관절 골절, TKR, THR에서의 DVT예방
• 응급 침습적 치료가 적용되지 않는 보존적 치료를 받는 환자의 N-STEMI, Unstable Angina
• 허가사항이지만, 위의 기준에 속하지 않으면 전액 본인부담으로 청구한다.
• Nadroparin(Fraxiparine)
• 제제 : 2850, 3800, 5700 Unit의 Prefilled Syringe
• 적응증
• DVT의 예방과 치료
• 투석시 혈액응고방지
• Unstable Angina의 치료
• 심사
• 허가사항 범위 내에서 투여 시 요양급여 함을 원칙으로 함.
• 허가사항 범위(효능․효과 등)를 초과하여 뇌졸중 증상 발현 후 2-3일 이내의 급성기 또는 진행성 뇌경색증에 투여 시 요양급여를 인정하며, 투여용량과 기간은 1일 1바이알(5700 IU)을 2회씩 10일로 함.
• Rivaroxaban(Xarelto)
• 제제 : Factor 10a Inhibitor로서, PO로 복용한다. PO(2.5, 10, 15, 20)
• 심사
• 허가범위 중, 다음에 해당하면 급여 처리 한다(세부기준 있으나 생략함).
• 슬관절 또는 고관절 전치환술을 받은 환자의 정맥 혈전색전증 예방
• 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소
• 심재성 정맥혈전증, 폐색전증의 치료 및 재발위험 감소(6개월 이내만 급여)
• 허가범위지만, 기준에 부합하지 않으면 전액본인부담으로 처리.
• 대사 및 배설
• Heparin은 주로 정맥내 또는 피하주사한다. 근육내 주사는 주사부위에 혈종을 형성할 수 있으므로, 이 방법은 사용되지 않는다.
• 체내에 흡수된 Heparin은 간장에서 대부분 대사되어 신장을 통해 배설된다. 대사되지 않은 Heparin은 소변으로 배설되는 양이 별로 없다.
• 부작용
• 출혈 : 비정상적인 찰과상, 잇몸출혈, 코피, 흑변, 혈뇨, Hct의 감소, 혈압감소 및 빈맥를 사정한다.
• HIT(Heparin Induced Thrombocytopenia) : Heparin이 혈소판 대한 항체를 형성하기 때문에 나타난다. 혈소판은 파괴되면서 여러 가지 Cytokine을 유리하는데, 이중 Platelet Factor4가 유독 Heparin과 친화성이 높고, Heparin의 기능을 중화시키는 기능을 가진다. 이때, Platelet Factor4와 Heparin이 결합한 복합체를 항원으로 인식하여 항체가 생겨날 수 있는데, 이 항체는 IgG로써 생성되는데 5일정도가 소요된다. 따라서, 투여 5일쯤에 혈소판이 50-75%가량 감소하는것이 특징이다(Platelet-PF4-Heparin 복합체에 대해 항원-항체반응 발생) 투여자의 25%에서 경증으로 나타나며(HIT Type1), 5%에서 심각하게 나타난다(HIT type2). 한편, 항체가 단순히 혈소판에대한 항체로만 작용하는것이 아니라 혈관벽손상ㆍ혈소판응고촉진기능을 수행하게되면, 정맥혈전증이 나타날 수 있다(HITT). 정맥혈전증이 나타나는 경우 1/3에서 사지절단이 필요할 수 있다. LMWH를 쓰는 경우, HIT의 위험성이 낮아진다.
• 과민반응
• 길항제 : Protamine Sulfate
• Heparin 외의 비경구 항응고제
• Lepirudin(REPRUDAN) : 거머리 침샘에서 분비되는 Hirudin을 재조합하여 만든 합성약물. 트롬빈을 직접적으로 억제하여 작용을 나타낸다. 주로 신장으로 배설되며, 신부전환자에게는 축적경향이 나타난다. HIT에 사용된다. 1병(50mg 바이알)에 약 7만원 수준.
• Argatroban(NOVASTAN) : 레피루딘과 마찬가지로 HIT에 사용되기도 하며, 동맥폐쇄질환(버거씨병 등등)의 안정시 동통과 냉감의 경감을 위해 쓰인다. 담즙을 통해 배설되므로 간부전환자에게서는 용량조절이 필요하다. 20mg 1앰플에 2만원 수준.
• Warfarin(Warfarin/Kuparin)
• 작용기전
• Vitamin K는 Glutamin residue를 카복실화 하는 효소로 작용하며, 이 과정에서 산화/환원이 일어나 활성/불활성화된다. 불활성화된 Vitamin K를 활성화하는데에는 Vitamin K epoxide reductase라는 효소가 필요한데, Warfarin은 이 효소를 차단한다.
• 이에따라 경구 항응고제(Dicumarol & Warfarin)는 비타민K가 불활성화상태로 남아있게 만들고, 이를 통하여 응고인자가 활성화되지 못하도록 만든다.
• 부작용
• 출혈 : PT가 안전범위에 있더라도 일어날 수 있음. 항응고제 투여로 인한 대량출혈은 비타민K1(phytonadione)으로 치료해야 한다. 비타민 K3(menadione)는 효과가 없다. 그러나 비타민 K를 통한 지혈은 수시간이 걸리므로, 응급시에는 수혈을 통해 prothrombin을 직접 공급해야 한다.
• 최기성 : 임산부는 복용 금기.
• 갑작스런 중단으로 인한 MI : 적어도 1-2개월에 걸쳐 중단해야 함.
• 길항제 : 비타민 K(Phytonadione)