세포벽 합성 억제제

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세포벽 합성 억제제

• 페니실린
• 개요
• 화학구조
• 페니실린은 6-AminoPenillanic Acid(6-APA)를 기본구조핵으로 가지고, 여러 가지 측쇄를 가질수 있는 유기 산이다. 페니실린의 향균작용은 그 구조중에 베타-락탐고리에 의하여 나타나며, 이것이 효소나 산에 파괴되면 향균작용이 사라진다.
• 천연산 페니실린은 페니실리움 배양 배지에 각종 화학물질을 첨가해 생합성하여 만들어진다. 첨가된 물질에 따라 G, F, K 및 F 등이 합성된다. 이 중 페니실린 G는 향균작용이 천연산 페니실린중 가장 강력하며, 지금도 널리 쓰인다.
• 현재, 이미 균에서 합성된 페니실린의 측쇄를 잘라내는 방법을 통하여 6-APA를 대량합성해내고 있으며, 여기에 각종 측쇄를 붙여 상이한 특성을 지닌 페니실린들을 합성하고 있는데, 이들을 반합성 페니실린(Semi-Synthetic Penicillin)이라고 부른다.
• 세포벽합성기전(아랫쪽 그림 참고)
• 우선 기본구조는 UDP-NAM 혹은 UDP-NAG이며, 여기에 5개의 아미노산이 결합하여 Park's nucleotide라는 분자를 이룬다.
• 생성된 뉴클레오티드는 붙어있던 UDP가 제거되면서, P-NAM이 Bactoprenol이라는 수송체에 붙는다.
• 또 여기에 UDP-NAG의 NAG가 달라붙는다. 이후, 글라이신(Gly)5개가 연달아 결합한다. 이 글라이신들은 나중에 Transpeptidase의 작용을 통해 [NAM-NAG]모노머를 축합시키는 데 필요하다.
• 글라이신이 달라붙어 한층 복잡해진 펩타이드는 이제 세포벽으로 이동한 다음, 기존의 Polymer와 결합된다.
• 이후, Transpeptidase가 종전의 글라이신들을 연결시켜 세포벽을 더욱 안정화시킨다.
• 작용기전
• 페니실린을 포함한 베타락탐계 향균제는 세균의 세포벽 합성을 방해한다.
• 페니실린의 3차원구조는 Park's Nucleotide(Murein Monomer)의 말단에 위치하는 ‘알라닌-알라닌’과 비슷하게 생겼다.
• 이 부위는 Transpeptidase와의 반응을 통하여(둘째 그림 참고), 이미 형성되어 있는 세포벽에 추가적으로 글라이신 사슬을 형성하여 세포벽을 안정화 시키는데, 페니실린은 Transpeptidase와 결합하여, 중합반응이 일어나지 못하게 한다.
• 결과적으로 페니실린에 의해 Transpeptidase가 봉쇄되어, Peptidoglycan층은 견고하게 결합되지 못하고, 세포내의 높은 삼투압으로 인해 균은 터져 죽는다.
• 세포벽 합성을 방해하는 것 외에도, 베타락탐계 향균제에 의하여 균자체가 용균되는 현상이 있는데, 이는 세포벽 자가 용해 효소가 페니실린에 의해 활성화되기에 나타난다. 단, 활성기전은 아직 불분명하다.
• 이러한 기전으로 인하여, 페니실린은 세균이 활발하게 번식이 이뤄질때에만 효과를 볼 수 있다.
• 페니실린에 감수성이 낮은 미생물의 특징
• 느리게 성장하는 세균
• 세포벽 구조가 없는 세균
• 결핵균, 원충류, 진균류, 바이러스
• 종류별 특징
• 천연산 페니실린
• 종류
• Penicillin G : 최초의 페니실린, PO, IV, IM 가능, 산성에 약하다.
• Penicillin V : PO only, 산성에 강함.
• Peniciliin G procaine : IM
• Penicillin G benzathine(한올마이신, 알보젠 주사용 페니실린G): IM, IV가능. 유일하게 시판되고 있는 종류이며, 1vial당 1200~1500원으로 상당히 저렴하다.
• 약동학
• 흡수정도는 산성에 얼마나 잘 견디는지와 단백질에 얼마나 잘 결합하는지에 달려있다.
• 배설은 Probenecid라는 약물에 의하여 억제되지만, 현재는 장기간 지속형 페니실린이 출범함에 따라 자주쓰지 않는 요법이다.
• 부작용
• 과민반응, 발작, GI 장애, 용혈성 빈혈, 신염 등
• 페니실린은 상대적으로 굉장히 부작용이 적은 항생제이다. 그러나 과민반응을 항상 체크해야 한다.
• Anti-Staphylococcal Penicillin(a.k.a Penicillinase Resistant Penicillin)
• 종류
• Methicillin : 최초로 개발된 페니실리네이즈 저항성 페니실린이다. Dropout(간질성 신염, 세포간 신염)이라는 독성이 존재하여, 현재는 사용되지 않는다. 게다가 저항성 균주가 이미 많이 존재한다.
• Nafcillin : 혈관유출시 괴사유발함. 현재 1종이 유통중이나, 각종 문헌에서 ‘국내 사정상 구하기 힘들다.’고 평가하는 것을 볼 때, 사실상 거의 쓰이지 않는 것 같다.
• Oxacillin, Dicloxacillin, Cloxacillin – 시판되지 않고 있다.
• 특징
• 향균력은 페니실린G보다 떨어지는 특성을 보인다.
• MRSA의 경우 반코마이신으로 치료한다.
• 페니실리네이즈(B-Lactamase의 일종) 저항성 페니실린에 대한 저항성은 이 계통의 약물에 친화성이 적은 단백질이 생성되어 뮤레인 합성기능을 수행하기 때문에 생겨난다. 즉, PBP 자체의 특성이 변화된 것. 따라서, 이 계통의 페니실린에 저항성이 있는 균주가 확인된 경우(예를들면 MRSA), Vancomycin등의 Glycopeptide계로 치료해야 한다.
• 급여 : 사실상 Nafcillin외에는 이 계통의 약은 전부 비급여이며, 유통되는 제제도 거의 없다. Nafcillin로 오직 1종만 유통중이다. (시판되어 사용되기보다는 MRSA여부를 확인하는 시금석 정도로만 사용되는 듯 하다.)
• Extended Spectrum Penicillin(광범위 페니실린)
• 종류
• Amoxicillin with Clavulnic acid(Ougumox) - PO(250/500)
• Ampicillin with Tazobactam(Ubacsin/Lactacillin) - Inj(750/1500), PO(250/500)
• Bacampicillin – PO(400), Ampicillin의 Prodrug이다.
• 특징
• 페니실린이 세포벽합성억제를 통한 향균작용을 일으키는 만큼, 그람양성에 효과적이지만, 광범위 페니실린은 그람 음성에도 효과적인 약물이다.
• 페니실리네이즈에 의하여 불활성화된다. 따라서 Penicillinase inhibitor와 병용한다.
• Anti-Pseudomonal Penicillin
• 개요
• 보통 Aminopenicillin을 제외한, 나머지 광범위 페니실린을 의미한다.
• Carboxypenicillin에 해당하는 Ticarcillin과 Ureidopenicillin에 해당하는 Piperacillin이 대표적이다.
• 종류
• Ureidopenicillin계
• Piperacillin(Tazoperan/Tabactam/Tazocin/Tabaxin) : 가장 효과가 강력하다. IV, IM가능
• Azlocillin, Mezlocillin : 시판되지 않는다.
• Carboxypenicillin – 여러 종류가 있으나, 모두 시판되지 않는다.
• Carbenicillin – 진단용으로만 사용. 비급여.
• 특징
• 산에 굉장히 약하다.
• 페니실리네이즈에 의하여 불활성화된다. 따라서, 다음과 같은 페니실리네이즈 Inhibitor와 병용된다.
• Ticarcillin + Clavulanic acid(Tiocla) – Inj(1600/3200) : 1600mg만 급여인정.
• Piperacillin + Tazobactam
• 부작용 : Carbenicillin, Ticarcillin에서 응집반응이 감소되는 현상이 나타난다.
• 급여 : Piperacillin은 급여가 활발하게 이뤄지고 있다. 그러나, Ticarcillin은 1.6g IV제제 단 한종만 급여 종목이다.
• 세팔로스포린
• 개요
• 작용기전 – Penicillin과 동일하다.
• 분류
• 세팔로스포린은 1세대, 2세대, 3세대, 4세대로 분류되며, 이 분류는 향균력과는 관계가 없다.
• 2세대는 그람음성에도 향균력을 지닌다.
• 3세대는 그람양성에 대한 향균력이 감소하였으나, CNS계통으로의 이동능력이 증가했다.
• 4세대는 베타락타메이즈에 대한 저항능력이 있다.
• 종류별 특징
• 1세대 세팔로스포린
• 종류
• Cefadroxil(Duricef, Cefacil 등) - PO(250/500)
• Cephalexin(Kefacin/Falexin/Mexesin/Cephamethyl 등) - PO(250/500) : 500mg만 급여인정.
• Cefatrizine(Cefadipin, Cefatrin, Cefro) - PO(250)
• Cefazedone(Pazeron/Reposporen/Kepodon 등) - Inj(500/1000/2000)
• Cefradine(Megacef/Broadcef 등) : PO(250/500), Inj(1000/2000)
• Cefazolin(Cefamezin) - Inj(500/1000/2000) Prophylactic Antibiotic으로 주로 사용.
• Ceftezole(Unitezole/Fosran 등) - Inj(500/1000/2000)
• Cefroxadine(Tiroxin) - PO(250)
• 약동학
• Distribution : CSF로 통과하지 못함.
• Excretion : 신장을 통해 배설되나, 형태가 변화되지는 않음
• 신기능장애환자에게서 용량조절이 필요함
• Probenecid와 약물상호작용이 있다.
• 2세대 세팔로스포린
• 종류
• PO제제
• Cefaclor(Newcefa, Neocef 등) - PO(250/375)
• Cefprozil(Neocezil/Rozicef 등) - PO(250)
• Cefuroxime(Bearcef/Alporin 등) - PO(250), Inj(250/750/1500)
• Loracarbef(Lorabid) - PO(200)
• IV제제
• Cefuroxime – PO제제 참조
• Cefoxitin(Jeitin/Pacetin) - Inj(1000)
• Cefotiam(Gomtiam/Tiacef 등) - Inj(500/1000_
• Cefotetan(Yamatetan) - Inj(1000)
• Cefminox(Cefmino/Meicelin 등) - Inj(500/1000)
• Cefbuperazone(Tomiporan) – Inj(500/1000)
• Cefamandol – Inj(1000)
• Cefmetazole(Gomcefa/Cefotazol) - Inj(500/1000/2000)
• 약동학Distribution : Cefuroxime의 경우 2세대임에도 불구하고, CSF로 통과할 수 있다.
• 임상응용
• 1세대에 비하여 그람음성에 대한 효과가 증가했으나, 양성에 대한 효과가 감소했다.
• UTI, RTI, Bone & Soft Tissue의 감염
• Surgical Prophylaxis(Cefuroxime)
• 복강내 감염(복막염) : Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazol [Anaerobic Infection]
• 3세대 세팔로스포린
• 종류
• PO제제
• Cefpodoxime(Froxtil, Banan) - PO(100)
• Cefixime(Unixime 등) - PO(100/200)
• Cefetamet(Cefecin) - PO(500)
• Cefditorn(Meiact) - PO(100)
• Cefdinir(Omnicef/Bicef 등) - PO(100)
• Ceftibuten(Ceftem) - PO(200)
• Cefcapene(Cefren, Cefamox 등) - PO(100)
• Cefteram(Tomiron) - PO(100)
• 비경구 제제
• Ceftriaxone – Inj(500/1000/2000)
• Cefotaxime – Inj(500/1000/2000)
• Cefoperazone with Sulbactam(Ceforin, Ceforazone 등) : Inj(500+500/1000+1000)
• Cefpiramide(Cefpiran) - Inj(500/1000)
• Ceftazidime(Tazicef 등) - Inj(1000)
• Ceftizoxime – Inj(1000)
• Cefodizime(Newdizime) - Inj(1000)
• Cefmenoxime(Menoxime) - Inj(500)
• 약동학
• Distribution : Cefoperazone을 제외한 나머지는 CSF로 통과가능하다.
• Excretion : 다른 세팔로스포린계 항생제들과 달리, Ceftriaxone과 Cefoperazone은 담즙으로 배설되므로, 신부전증 환자에게서 유용하다.
• 임상응용
• 그람음성에 대한 효과는 우수하나, 그람양성에 대한 향균력은 좋지 않다.
• Cefotaxime은 세균성 수막염의 제 1 선택약(DOC)이다.
• Ceftazidime은 녹농균에 대한 제 1 선택약(DOC)이다.
• Ceftriaxone은 임질에 대한 제 1 선택약(DOC)이다.
• 4세대 세팔로스포린
• 종류
• Cefepime(Maxipime/Newsepim/Acepim) - Inj(500/1000)
• Cefpirome(Hanpezon) – Inj(1000)
• 특징
• 그람음성에 대한 향균력이 우수하고, 그람양성에 대한 향균력이 3세대에 비해 증가했다.
• 녹농균에 대한 향균력이 높다.
• 베타락타메이즈에 대한 저항성이 높다.
• 5세대 세팔로스포린
• 종류
• Ceftolozane(Zerbaxa) – Inj(1000+500) : Tazobactam과 함께 사용됨. 비급여이지만 유통은 되고 있다. ‘세프톨로잔’이라고 읽는다.
• Ceftaroline, Ceftobiprole – 국내 유통 없음.
• 특징
• 5세대라는 칭호는 공인된 용어는 아니라고 한다.
• 사실상 공통된 특징은 딱히 없다. 다만, 기존의 항생제에 듣지 않던 균에 대해 치료가 어느정도 가능할 뿐. 현재 유통되는 Ceftolozane의 경우, 녹농균에 효과적이라고 한다.
• 세팔로스포린의 부작용
• 과민반응 : 페니실린에 대한 과민반응이 있는 사람의 5~15%는 세팔로스포린에 대해서도 과민반응이 있다.
• 신독성이 있다.
• 알코올 불내성(Disulfiram-Like Reaction) : Cefotetan, Cefoperazone에서 술과 같이 먹었을 경우, Disulfiram과 유사한 두통이 나타날 수 있다.
• Hypothrombinemia(Vit K inhibition) : Cefoperazone에서 나타나며, 비타민 K를 보충해줌으로써 치료한다.
• 세포벽 합성을 억제하는 기타 항생제
• Carbapenem계 항생제
• 개요
• 합성 베타 락탐계 항생제, 그러나 AST를 시행해야 한다.
• 베타락타메이즈에 대해 저항성이 있다.
• Imipenem의 경우, 가장 광범위한 항생제로 알려져 있다.
• 약동학 : IV, BBB를 잘 통과함(Meropenem의 경우 세균성 수막염에 쓰임)
• 종류
• Imipenem + Cilastatin(Silapenem/Newpenem) - Inj(250+250/500+500)
• Meropenem(Meropen, Oropenem 등) - Inj(500/1000)
• Doripenem(Finibox) - Inj(250) : 타 Carbapenem보다 Seizure를 일으킬 가능성이 적다.
• Ertapenem(Invanz) - Inj(1000) : 타 Carbapenem과 달리, 녹농균에 대한 향균력이 없다.
• Panipenem(Cavenin-J) - Inj(250/500) : 비급여. 녹농균에 대한 향균력이 없다.
• 부작용
• 발작(Imipenem & Meropenem에 해당)
• GI disturbance : 오심, 구토, 설사(CDAD 발생가능)
• 호산구증가증, 호중구감소증
• Aztreonam(Mezactam) - Inj(500/1000)
• 개요
• 기전은 페니실린과 유사하나, 베타락타메이즈에 대한 내성을 지닌다.
• 페니실린이나 세팔로스포린에 대해 알러지가 있더라도, 사용할 수 있다.
• 약동학적 특성 : IV, IM으로 투여되며, 소변으로 배설된다.
• 임상응용 : 그람 음성균에 대하여 향균작용을 나타내며, 그람양성균이나 혐기성 균에 대해서는 효과가 좋지 않다.
• 부작용 : 피부발진, 간 효소 증가, 소화관 장애
• Glycopeptide계
• 종류
• Vancomycin
• Teicoplanin
• 개요
• 반코마이신은 Park's Nucleotide(Murein Monomer)의 말단에 위치하는 ‘알라닌-알라닌’에 달라붙어 세포벽 전 단계 물질이 이미 형성되어 있는 중합체와 연결되는 것을 방지한다.(그림의 B번 참고)
• MRSA, MRSE의 치료에 사용된다.
• 약동학 : IV(60~90분에 걸쳐 투여해야 한다.), GFR
• Vancomycin-Resistance가 있는경우에는, Lienzolid, Daptomycin or Quinupristin, Dalfoprintin를 쓴다.
• 부작용(중요) : 발열, 쇼크, 용량 의존성 이독성, Red man's Syndrome(Histamine 분비)
• Daptomycin(Cyclic Lipopeptide 계)
• MRSA, VRE의 치료에 쓰인다.
• 기전 : 세포막 결합을 통한 막탈분극에 따른 막 파괴. DNA, RNA, 단백질 합성 억제
• 약동학 : 간에서 대사되지 않음
• 부작용 : 변비, 오심, 두통, 불면증이 생길 수 있고, Transaminase 및 Creatin phosphokinase의 수준이 증가하므로 지속적인 모니터링이 필요하다.