향균 화학요법제 개요

향균 화학요법제 개요

• 향균 화학요법제의 작용기전
• 세균대사과정에 대해 경쟁적 길항
• 세균세포벽 합성 억제
• 단백 합성 장애 및 억제
• 세균 DNA 복제 및 RNA 합성 억제
• 세포막의 투과성 변동

화학요법제의 작용부위 (출처 : Wikipedia) / 클릭시 해당 사이트로 이동합니다.

 

 

• 세균의 저항성 기전
• 약물 대사 효소
• 베타-락타메이즈 : 페니실린을 포함한 베타락탐계 약물에 대한 저항성은 이 기전으로 인해 나타나며, 현재 340여개의 베타-락타메이즈가 밝혀져 있고, 이들은 베타락탐링의 결합을 해제시켜 약물을 불활성화시킨다.
• Aminoglycoside 대사효소 : 아미노글리코사이드의 히드록시기나 아민기를 변화시켜 리보솜에 결합하지 못하돌고 만든다.
• Chloramphenicol acetyltransferase : 클로람페니콜을 변화시킨다. 클로람페니콜에 대한 저항성은 다양한 병원균에서 자주 발견된다.
• 세균 투과성 감소 : 그람음성균은 Outer membrane이라는 지질 막 구조를 추가로 가지고 있다. 이 외막을 통한 물질투과성은 혈호균과 네이저리아가 높고, 녹농균에서 낮다. 이러한 차이로 인하여 균들의 선천적인 저항성이 결정된다. 또, 친수성물질은 포린을 통해 외막을 통과하므로, 이 포린의 개수에 따라 투과율이 달라진다. 그리고, 지질 친화성이 작은 약물들은 Carrier단백을 통해 통과하게 되는데, 이 경우, Carrier단백의 개수와 기능에 따라 효과가 달라질 수 있다.
• 약물 배출 증가 : 균마다 상이한 약물배출펌프가 있어서, 독성물질을 세균밖으로 배출하는 기능을 수행한다. 이 배출펌프에 의해 약물의 선천적 저항성이 나타나거나, 펌프의 생성량이 증가된 돌연변이로 인해 후천적인 저항성이 나타날 수도 있다.
• 약물 표적 부위의 변화
• PBP(Penicillin-bingding Protein)의 변화(베타락탐계 항생제) : PBP란 일반적으로 페니실린의 표적이 되는 Transpeptidase를 포함하여, 세포벽 합성 및 재편성과정에 중요한 역할을 수행하는 여러 단백질과 기타 단백질들을 모두 아우르는 용어이다. 페니실린과의 친화성이 낮은 PBP가 생성되어 기존의 PBP기능을 대신한다면, 저항성이 나타나게 될 것이다.
• 대사과정의 변화(Glycopeptide) : 글리코펩타이드계 항생제는 세포벽 전구물질인 Muramyl Pentapeptide의 말단에 있는 두 개의 알라닌과 결합하여 세포벽이 되는 과정들을 봉쇄시킨다. 이러한 약물에는 반코마이신과 Teicoplamin이 있다. 반코마이신에 내성을 가진 균에는 장내세균과 황색포도상구균이 있다. 장내세균은 약물 결합부위인 알라닌-알라닌을 알라닌-세린, 알라닌-락트산 등으로 변경시켜 내성을 띄며, 황색포도상구균의 저항성은 기전이 밝혀져있지 않다.
• 약물이 작용하는 대사효소의 변화(Sulfonamide 및 Trimethoprim) : 표적에 되는 Dihydropteroate synthetase와 Dihyrofolate reductase의 변화를 통해 저항성이 나타난다.
• 리보솜구성 단백의 변화(Aminoglycoside, Macrolide) : 리보솜의 구성단백질 중, 아미노글리코사이드, Macrolide의 표적이 되는 구성단백이 변화하여 저항성이 나타난다.
• Topoisomerase의 변화(Quinolone) : 약물에 대한 친화성이 적은 DNA gyrase/Topoisomerase가 만들어지면 퀴놀론에 대한 저항성이 나타난다.
• RNAPolymerase의 변화(Rifampicin) : RNA Polymer레이즈의 소단위가 변화하여 저항성이 발현되는 경우이다. 빈도가 높으며, 이로 인해 리팜피신을 결핵균치료에 쓰는 경우 서로 다른 약물과 병용하게 된다.
• 약물대사의 변화(Metronidazole) : 메트로니다졸은 혐기성균에서 활성산소의 발생을 통해 살균력을 나타내는데, 이에 대하여 메트로니다졸 활성화에 필요한 효소가 감소되는 경우, 혐기성균에 대해 저항성이 나타난다.
• 환자에 따른 항생제 투여 주의사항
• 어린이 - 일찍 노출될수록 감수성이 증가한다. 소화관 및 신경계에 작용하는 감수성이 증가한다.
• 성인 - 감염에 효과가 빠른 항생제를 써야 한다. 약물 알러지와 내성에 유의해야 한다.
• 노인 - 청장년층 환자들과 감염에 대한 증상이 다를수 있으므로, 배양 및 약물 감수성 검사가 중요하다. 위장관 및 신장, 간에 대한 유해 작용이 증가할 수 있다. 간 및 신장기능의 감소로 인해 배설이 억제되어 독성이 더 강하게 나타날 수 있다.
• 임상에서의 원인불명의 열의 치료
• Ceftriaxone 2g + N/S 100 qd : 신기능의 영향을 받지만, 1일 2g의 범위내에서는 ESRD에서도 사용가능하다. 3세대 Cefalosporin이므로 BBB를 통과할 수 있다.
• Piperacillin 4g & Tazobactam 0.5g + N/S100 tid : 혈액투석이 필요한 수준으로 신기능이 악화된 환자에게서는 4.5g을 1일 2회 12시간 간격으로 투여하며, 이 경우 N/S대신 5DW 100cc를 이용해야 한다. BBB를 통과할 수 있다.
• 감염부위별 항생제 선택 가이드라인
• 폐렴
• 경증 폐렴 – 전제 : 녹농균에 의한 감염이 의심되지 않을 경우.
• Beta-Lactam + Macrolide
• Beta-lactam : Cefotaxime, Ceftriaxone, Ampicillin(+sulbactam), Amoxiciliin(+clavulanate)
• Macrolide : Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin
• Antipneumoncoccal Fluoroquinolone - Gemifoloxacin(PO), Levofloxacin(PO/Inj), Moxifloxacin(PO/Inj)
• 중증 폐렴
• 녹농균 감염이 의심되지 않는 경우
• Beta-lactam + AzithromycinBeta-lactam : Cefotaxime, Ceftriaxone, Ampicillin(+sulbactam), Amoxiciliin(+clavulanate)
• Beta-lactam + Fluoroquinolone
• Beta-lactam : Cefotaxime, Ceftriaxone, Ampicillin(+sulbactam) - Amoxicillin이 빠진다.
• Fluoroquinolone : Gemifoloxacin(PO), Levofloxacin(PO/Inj), Moxifloxacin(PO/Inj)
• 녹농균 감염이 의심되는 경우Antipneumococcal, Antipseudomonal Beta-lactam에 다음을 더한다.(Beta-lactam : Cefepime, Piperacillin(+Tazobactam), Imipenem, Meropenem)
• Ciprofloxacin or Levofloxacin
• Aminoglycoside + Azithromycin
• Aminoglycoside + Antipneumococcal Fluoroquinolone(Antipneumococcal FQ : Gemifoloxacin(PO), Levofloxacin(PO/Inj), Moxifloxacin(PO/Inj))
• UTI
• 무증상 세균뇨(with or without Pus) : 치료하지 않는다.
• 급성 방광염
• PO Fluoroquinolone 3days
• Cefodoxime, Cefixime, Amoxicillin
• 급성 신우신염
• 경미한 신우신염
• PO Fluoroquinolone 7-14days
• Cetriaxone이나 Gentamycin 등 IV용 Anti를 한번 투여하고, 배양 결과가 나올때까지 PO Fluoroquinolone을 투여한다.
• 중증 신우신염
• 광범위 Cephalosporin
• Aminoglycoside(Amikacin, Gentamycin, Tobramycin) only
• Aminoglycoside(Amikacin, Gentamycin, Tobramycin) + Beta-lactam
• Fluoroquinolone
• 2세대 Cephalosporin
• GI 감염 - Clostridium difficile 관련 설사
• 검사
• 무증상 환자에게는 검사를 고려하지 않는다. (완치여부를 위한 검사 포함.)
• C.Toxin A, B를 검사하는 것은 효소면역분석법을 통해 이뤄지며, 가장 빨리 진단가능하다.
• 대변배양검사가 가장 민감도가 높지만, 시간이 좀 더 걸리는 편이다.
• CDAD의 진단, 정의
• 24시간 이내에 3회 이상의 Unformed한 대변 배출이 있다.
• 다음중 적어도 하나 이상을 만족한다.
• Stool Cx상 독소생산 C.Difficile 양성
• 대변에서 C.difficile toxin 양성
• 대장내시경에서 특징적인 위막소견
• 내시경 생검에서 특징적인 C.difficile 감염소견
• 치료원칙
• 원인이 된 항생제는 가능하면 빨리 중단한다.
• 장운동 억제제(Loperamide)는 가급적 사용하지 않는다. (Toxic megacolon 촉진 가능함)
• 경증-중등도 CDAD는 초기 치료로 Metronidazole 500mg PO TID를 10-14일간 복용한다.
• 중증 CDAD는 초기 치료로 Vancomycin 125mg PO, QID 10-14일을 고려한다.
• 중증 및 합병증 동반된 CDAD는 PO Vancomycin(장폐색시 직장투여)과 IV Metronidazole을 병행한다.
• Vancomycin은 500mg QID로 PO 복용한다.
• Vancomycin을 직장내 투여할 경우에는 Vanco 500mg을 N/S 100ml와 혼합하여 6hr마다 관장한다.
• Metronidazole은 500mg을 q8h로 IV한다.
• 2회 이상의 재발이나 장기간 치료가 필요할 때, Metronidazole은 신경독성 가능성이 있어서 고려하지 않고, 대신 Vancomycin을 다양한 용법, 용량으로 적용한다.
• 연부조직감염 – Cellulitis
• 진단
• Blood Cx에서 양성이 나올 가능성이 매우 낮으므로, 권하지 않는다.
• 병변 부위를 Aspiration하여 Cx하는 경우도 5~40%로 검사 결과가 연구자마다 상이하여, 권하지 않는다.
• 연조직염의 70~80%는 황색포도상구균이나 베타용혈성 연쇄상구균이다. 그러나, 교상에 의한 연조직염이나 면역억제제 복용중이 감염된 경우에는 다른 균이 검출될 수 있으므로, 흡인검사나 생검을 고려한다.
• 치료
• 동반증상이 있거나, 병변의 진행이 빠른경우에는 치료 초기에 항생제 IV를 고려한다. 이 경우, Cefazolin 1g TID/QID로 투약한다. 혹은 Penicillinase 내성 Penicillin을 투여하면 좋다. 그러나 해당 항생제는 구하기 어려우니, Piperacillin이나 Amoxicillin을 고려해야 할 것이다.
• 경미한 연조직염, 호전중인 연조직염에 대해서는 경구 항생제를 투여한다. 경구 1세대 Cephalosporin 혹은 경구 페니실린(Amoxicillin)을 고려한다. 경구 1세대 Cephalosporin으로는 Cephradine, Cephalexin, Cefadroxil을 고려한다.
• 연조직염의 치료에는 퀴놀론을 고려하지 않는다(내성만 증가하고, 효과는 세파계와 유사함.)
• 주요 원인균별 항생제 선택
• Gram positive : Gentamycin, Aztreonam, Ciprofloxacin은 DOC에서 우선적으로 제외.
• Staphylococcus
• Oxacillin(Methicillin) 내성여부를 확인한다. 내성이 있는 경우는, 세균의 PBP에 변형이 온 Case이므로 모든 Beta-Lactam이 사용 불가능하다. 따라서, Vancomycin과 같은 Glycoprotein계 항생제를 사용한다.
• Penicillin 내성이 있는지 확인한다.
• 내성이 없는 경우 : Penicillin G 혹은 1세대 Cephalosporin(보통 Cefazolin) 투여
• 내성이 있는 경우
• PBP의 변형이 문제가 된 것이 아니라, Beta-lactamase에 의한 내성으로 판단됨. 따라서, Beta-lactamase stable penicillin(Methicillin계)으로 치료하는 것이 좋겠지만, 현실적으로 국내에서 구하기 쉽지 않다.
• Beta-lactam + Beta-lactamase inhibitor로 치료하거나, 2~3세대 Cephalosporin을 사용한다.
• Streptococcus
• Streptococcus Pneumoniae
• 혈액 및 척수액인 경우, Penicillin/Oxacillin 내성여부를 확인한다. Penicillin이나 Oxacillin에 대하여 감수성이 있다면, Ampicillin제제나 1,2 세대 Cephalosporin으로 충분하다.
• Penicillin내성일 경우, 3세대 Cephalosporin 내성 여부를 같이 확인한다. 3세대에 대해서 내성이 아닌 경우는 3세대 Cephalosporin으로, 내성이 있는 경우에는 Glycopeptide로 치료한다.
• S.Viridans, S.agalactiae : Penicillin 내성만 본다. 내성이 있으면 Vancomycin으로 치료.
• S.Pyogenes : 아직까지는 Beta-lactam계에 내성이 없다고 알려져 있으므로, Penicillin이나 Cefazolin으로 충분하다.
• Enterococcus
• 검체가 어디서 나온 것인지 확인한다.소변 / 대변 : 임상적으로 무의미할 가능성이 높다.
• Penicillin/Aminoglycoside(Streptomycin, Gentamycin) 내성을 확인한다.
• 자체적으로 여러 항생제에 대하여 내성을 갖는다.
• Penicillin 감수성이 있다면, Piperacillin, Amoxicillin 등으로 치료한다.
• Penicillin 내성이고, Aminoglycoside 감수성이 있다면, Vancomycin + Aminoglycoside로 치료한다.
• Penicillin과 Aminoglycoside에 모두 내성이 있다면, Ampicillin만 8-12주간 투여한다.
• Gram negative : Glycopepetide계는 DOC에서 제외.
• Psuedomonas aeruginosa & Acinebacter
• Ceftazidime, Aminoglycoside, Fluoroquinolone의 내성여부를 확인한다.내성이 없는 경우에는 해당 항생제를 사용한다. Ceftriaxone, Cefotaxime등의 다른 3세대 Cephalosporin이나 1, 2 세대 Cephalosporin은 무시한다.
• Imipenem, Meropenem에 대한 내성여부를 확인한다.Imipenem, Meropenem내성시 Aminoglycoside, Fluoroquinolone을 사용한다.
• Non-psuedomonas(Enterobacteriaceae – E.coli, Klebsiella pnuemoniae)
• ESBL여부를 확인한다.
• 보통 Cefepime, Ceftazidime, Cefotaxime에 대한 저항성이 있으면 ESBL이다.
• ESBL이 양성인 경우, 항생제 감수성 검사상으로는 3세대 및 4세대 Cephalosporin 및 Aztreonam에 대하여 Susceptible로 나타날 수 있으나, 실제로는 치료에 실패할 가능성이 높다. ESBL은 사실상 모든 페니실린과 세팔로스포린에 대하여 저항성을 갖는다.
• Cefoxitin과 Cefotetan은 Cephamycin계열로, ESBL의 영향을 받지 않기 때문에 Intermediate나 Susceptible로 나타날수도 있다.
• ESBL이 양성인 경우, 다음을 이용한다.
• Carbapenem – 보통 Carbapenem을 사용한다. 최근에는 CRE균주가 있어서 치료에 실패할 수도 있다.
• Aminoglycoside
• Fluoroquinolone
• Piperacillin-Tazobactam : 경한 감염에 대해서는 경과를 지켜보며 사용가능하다. MIC에 대해서는 비록 감수성이 있다고 할지라도, 막상 치료를 위해서는 상당히 고용량이 필요하게 되므로 권하지 않는다.
• 미생물 배양 검사
• 개요
• 보통 원인모를 발열이 있을 때, Blood, Sputum, Urine Cx가 처방된다.
• 그 외에, 환자의 감염부위가 명백하게 외부로 보이는 경우, Wound Cx가 처방되기도 한다.
• CSF나 기타 체액들을 채취한 경우에는 Other Cx가 처방된다.
• 어떤 배양이건간에 2~3일에 세균의 성장이 보이는 경우에는 중간결과값(Gram negative/Positive)가 발표되고, 5~7일에 최종결과가 확인된다.
• 검사방법
• Disk Diffusion Method : 항생제를 적신 디스크를 사용하여, 디스크 주변 Inhibition zone(억제대)의 크기를 확인
• Dilution Method : 항생제를 256~1 microgram/ml로 섞어서, 어느정도 농도에서부터 최소억제 및 최소살균이 가능한지를 확인하는 검사.
• MIC(Minimum inhibition concentration, 최소억제농도) : Bacteria가 성장을 멈추는 최소한의 항생제 농도 값. “최소한 이 정도 농도는 써야 세균의 성장을 멈출 수 있습니다.”
• MBC(Minimum batericidal concentration, 최소살균농도) : 투여한 미생물의 0.1%만 남기고 전부 사멸시킬 수 있는 최소한의 농도 값. “이 정도 농도를 쓰면 살균이 가능합니다.”
• 결과해석
• S, I, R : 감수성 검사에 따른 감수성 여부.
• S : 권장용량의 항생제로 치료가능
• I : 항생제의 용량 증량 필요. 혹은 대체약제의 사용이 필요함.
• R : 일반적인 용량으로는 치료되지 않음.
• Colonization : 상재균임을 의미함. 채취전 해당부위가 충분히 소독되지 않았을 가능성 있음.
• Contamination : 검체 오염.
• AFB Strain – Mycoplasma여부를 확인하기 위한 검사이다.
• AFB Cx & ID – AFB Strain상 Positive소견시, 결핵균 여부 및 항생제 감수성을 확인하기 위한 검사로서, 결핵의 확진 혹은 기타 Mycoplasma 감염여부를 알아내기 위한 검사이다.