단백질 합성 억제제

단백질 합성 억제제

• 개요
• 단백질 합성 억제제의 기본원리- 세균과 인체와의 단백질 구조상의 차이를 이용하는 것.
• 타겟이 되는 박테리아 리보솜
• 진핵세포 : 80S(60S + 40S subunit이 합쳐진 것)
• 원핵세포 : 70S(50S + 30S subunit이 합쳐진 것)
• 80S와 70S는 구조가 다르므로, 세균에 좀 더 선택적인 독성을 띈다.
• 그러나, 미토콘드리아의 리보솜은 박테리아의 리보솜과 유사하므로, 고용량의 단백질 합성 억제제 사용시 신체에 독성을 나타낼 수 있다.
• 작용단백질에 따른 단백질 합성 억제제의 분류
• 30S 작용군
• Tetracyclines
• Aminoglycosides
• Glycylcyclines(시판되지 않음)
• 50S 작용군
• Macrolides/Ketolides
• Chloramphenicol
• Clindamycin
• Quinupristin/Dalfopristin
• Linezolid
• Tetracylcline계 항생제
• 특징 및 임상응용
• 매우 광범위한 항생제, 정균제이다. 처음 소개되었을때는 향균작용이 광범위하여 널리쓰였으나, 현재는 그 용도가 줄어들었다.
• 현재까지도 제 1차 선택약물로는 콜레라(V.Cholerae감염), 리케챠감염(로키산 홍반열 포함), 클라미디아 감염(아래의 설명 참조) 및 비특이성요도염에 사용되고 있다. Brucella, Pasteurella, Mycoplasma감염에도 많이 사용된다. 그 외, 매독, 연성하감, 임질, 방선균증, 탄저병, 이질, 여드름 등등에 쓰인다.
• 작용기전30S 리보솜 소단위에 결합하여, tRNA가 리보솜에 붙지 못도록 차단한다.
• 약동학
• Absorbtion : 유제품의 칼슘과 킬레이트를 형성하므로 우유와 섭취해서는 안된다.
• Distribution : 미노사이클린은 CSF를 통과한다. Doxycycline은 담즙을 통해 배설된다.
• 대표약물과 각각의 특성
• Doxycycline : 사실상 Minocycline과 함께, Tetracycline계에서 가장 많이 사용되는 약물이다. 신독성이 없다.
• Oxytetracycline(Oxymycin cap/Teramycin Oint) :
• Minocycline(Minocin) : 유일하게 CSF에서 치료농도를 유지한다. 주요한 부작용으로 가역적인 전정기관의 손상이 있는데, 이는 오심, 현훈, 운동실조, 구토 등의 증상으로 나타나며, 50%이상에서 나타난다.
• 적응증
• 콜레라 : Vibrio cholerae에 의한 감염증 치료.
• 클라미디아 감염증 : Chlamydia Trachomatis에 의한 성병을 치료한다.
• Mycoplasma pneumoniae : Mycoplasma에 의한 폐렴에 대하여 Macrolide와 병용 혹은 단독으로 사용된다.
• 부작용
• 위장관장애 : 위불쾌감(위점막의 자극)
• 석회화 조직에 대한 효과 : 변색, 치아형성부전, 성장장애
• 광독성 : 태양열에도 화상유발가능(Doxycycline)
• 전정기관이상(Minocycline, Doxycycline)
• 뇌의 가성종양, 중복감염
• 금기환자
• 신장손상환자에서 사용금지(Doxy는 제외)
• 임신부, 수유부, 8세이하의 소아에서 사용금지

 

 

• Glycylcycline - Minocycline 유도체로써, Tigecycline만 허가되었다. 신세대 테트라사이클린이라고 여겨진다. 그러나 시중에 유통되고 있지 않다.

 

 

• Aminoglycoside계 항생제
• 작용기전
• 그람음성균에서 aminoglycoside는 porin 단백을 통하여 세균외막을 통과해서 원형질막 공간(Periplasmic space)으로 이동한다. 이후 전위차를 이용하여 세포내로 이동하는데, 이 과정은 무산소상태, 높은 삼투압, 산성상태에서 억제된다. (따라서, 소변(산성, 고삼투압)이나 농양(무산소)에서는 효력이 약해진다.)
• 이동된 Aminoglycoside는 30S 리보솜 소단위와 비가역적으로 결합하여, Initiation complex형성을 방해한다. 혹은 이미 형성된 폴리솜과 결합하여 번역을 조기종결시키거나, 번역오류를 유발한다.
• 약동학
• 대부분의 경우 PO를 제외한 IV, IM, 국소적용만 가능
• CNS로 통과하지 못한다.
• 종류
• Isepamicin, Netilmicin, Amikacin, Tobramycin, Gentamicin : 본질적으로 같은 향균작용과 임상응용을 지닌다. 녹농균과 황색포도상구균, 그람음성간균에 효과적이다.
• Isepamycin(Iparocin/Mysepa 등) - Inj(200/400)
• Netilmicin – Inj(100/150)
• Amikacin(Adikan 등) - Inj(250/500)
• Tobramycin(Tobra) - Inj(80/100)
• Gentamycin – Inj(80)
• Sisomicin(Sisomin/Exomycin) – Inj(50/75) : Gentamycin과 그 효능이 유사하나, 녹농균에 대해서는 더 강력하다. 또한, 녹농균에 대해 비효소적 저항성을 갖는 세균에 대해서 감수성을 보일 수 있다. 여러모로 Gentamycin의 상위호환이 되는 약물이다. 그러나, 독성도 Gentamycin보다 더 강하여, 신독성과 이독성에 유의해야한다.
• Streptomycin – Inj(1000) : 최초로 임상응용에 성공한 Aminoglycoside이며, 결핵치료가 주 목적이지만, 최근 부작용이 적고 강한 약물이 개발되어 그 사용이 줄고 있다.
• Kanamycin – Inj(1000) : 향균범위가 타 약물에 비해 작다. 더 강하고, 좋은 약물이 많이 나와서 현재는 별로 안쓰이는 약물.
• Ribostamycin – Inj(500/1000) : Kanamycin과 효능 유사하고, 범위는 더 좁지만, 부작용이 더 적다. 특히 이독성이 더 적다.
• Arbekacin(Habekacin) - Inj(75/100) : 주로 MRSA에 의한 폐렴이나 패혈증의 치료에 사용된다.
• Neomycin(복합마데카솔) - 주사하면 심한 독작용이 나타나므로, 내복 및 국소적용만 가능하다.
• 특징
• 베타락탐계 항생제와 병용시 상협작용이 있음(따라서, 경험적 항생제 투여시, 병용하여도 심평원에서 삭감시키지 않는다.)
• 투여시 혈중농도 감시(TDM) 필요
• 부작용
• 이독성 : 전정장애, 청각장애가 동시에 나타나서, 귀울림, 난청, 어지러움, 보행곤란 등이 발현된다. 대부분 비가역적이며, 약물이 점진적으로 내림프, 외림프에 축적된 후, 감각세포를 파괴하여 나타난다. 높은 주파수에서 낮은 주파수의 방향으로 소실되어 가며, 이러한 이독성이 나타난 경우에는 이미 상당한 정도로 독성이 진행되었다는 의미이다.
• 신독성 : 3-4일 이상 투여받는 환자의 8-26%에서 가역적인 신장애가 나타난다. 콩팥의 농축능력이 감소하고, 소변에서 단백, 유리질 등이 발견된후, GFR이 감소된다.
• 신경근마비 : 가장 빈번하게 발생, 시냅스에서 아세틸콜린의 유리를 억제하므로써 나타난다. 심각한 경우에는 골격근 쇠약 및 호흡근 억제에 의한 무호흡이 나타날 수 있다.
• 알러지반응
• Streptomycin의 경우, 암점이 커지는 것과 같은 시신경장애나 말초신경염을 초래하여, 약물 주사후 30~60분 후 감각이상이 입주위, 얼굴, 손과 같은 부위에 나타나서 서너 시간 동안 지속되곤 한다.
• 일반적 주의
• 투약 전 신기능을 확인해야 한다(BUN/Cr).
• 어지러움/이명/난청등이 발생할 수 있으므로 모니터링이 필요하다.
• 14일 이상 투약시, 청각기능검사 및 신기능 검사를 필요로 한다.

 

 

• Macrolides
• 종류
• Erythromycin(Eryc/Erythin) - PO(125/250)
• Azithromycin(Zithromax) - PO(250/500)
• Spiramycin(Rodogyl) - Metronydazole과의 혼합제제로서, 구강의 외과적 처치 후 감염예방을 위하여 사용한다.
• 특징
• 베타락탐계 항생제에 알러지가 있는 경우 대용약물로 사용된다
• 향균력이 그람양성에서 크고, 음성에서 작다.
• 기전50S 리보솜 소단위에 결합하여, tRNA의 Translocation을 방해한다.
• 약동학
• Erythromycin, Azithromycin은 담즙을 통해 배출된다.
• Azithromycin은 약물은 대사된 후에도 향균능력을 지닌다.
• Erythromycin은 p450을 통해 약물상호작용을 유발한다.
• 약물별 특징
• Erythromycin : 이 약물에 민감한 세균들은 페니실린G와 거의 동일하다. 따라서, 페니실린에 대해 알러지가 있는 환자에게 쓰이곤 한다.
• Azithromycin : H.Influenzae 및 Moraxella catarrhalis로 인한 호흡기계 감염에 강한 대신, 연쇄상구균, 포도상구균에 대하여 약하다. Chlamydia trachomatis에 의한 요도염 감염에 선호된다.
• 부작용
• 상복부 불쾌감, 설사, 오심 : Erythromycin > Azithromycin. 이는 Macrolide가 Motilin Agonist이기 때문에 발생한다. Macrolide가 1st line으로 사용되지 않는 주된 이유이다.
• 담즙정체성 황달 : Erythromycin estolate(Estolate는 염기의 일종)에서 발생가능하며, 약물 복용후 10~20일에 나타나기 시작하여 초기에는 오심, 구토, 복통이 나타나고, 곧 이어서 황달, 발열, 간비대, 고빌리루빈혈증, Transaminase상승 등이 나타난다.
• 이독성 : 고용량의 에리스로마이신사용시 가역적, 비가역적 이독성이 나타날 수 있다.
• 심장문제 : QT 간격 연장, Torsade de pointes 발생가능.
• 급성 피부문제 : 스티븐스-존슨 증후군 / Toxic epidermal necrolysis – 초기에 감기증상과 함께 입, 성기, 눈 등에 발진이 발생하므로, 관찰시 심도있는 감시를 필요로 한다.
• 금기 - 간기능부전환자, 부정맥환자(Telithromycin이 QT complex 간격을 연장시킨다.)

 

 

 

• Chloramphenicol(Helocetin) - Inj(1000)
• 기전 : 50S 리보솜 소단위에 결합하여 펩티드에 결합하여 펩티드형성을 방해한다.
• 적응증 : 장티푸스, 리케챠, 중증 인플루엔자 감염증
• 매우 드물게 쓰이는 약물이다. 그 이유는 용혈성 빈혈과 드물지만 매우 치명적인 재생불량성 빈혈을 유발하기 때문이다.
• 기타 약물
• Clindamycin(Fullgram) - PO(150), Inj(300/600)
• 작용기전 : Erythromycin과 동일하게, 50S 리보솜 소단위에 결합하여, tRNA의 Translocation을 방해한다.
• 부작용 : 10%에서 피부발진, 2-20%에서 설사가 나타나고, 이들 중 1-10%환자에서 위막성(pseudomembrane) 대장염이 나타난다.
• Ampicillin, Piperacillin 등의 Penicillin은 Eagle effect가 나타날 수 있는데, 이때 Clindamycin을 병용하면 페니실린과 기전이 다르기 때문에 세균의 사망을 유도할 수 있고, 이를 통해 세균의 성장단계를 활발한 번식이 이뤄지는 상태로 변화시킬 수 있어서 PBP가 증가하도록 유도한다.
• Quinuprinstin, Dalfopristin – VRA, MRSA 등의 내성균을 치료하기위하여 사용된다고 하나, 현재 유통중이지 않음.
• Linezolid – PO(300/600), Inj(600)
• 적응증 : MRSA, VRE 등의 내성세균을 치료하는데 쓰임.
• 약동학 : 신장으로 배설된다.
• 부작용
• 단기간 사용시 비교적 안전한 약이다.
• 장기간 사용시(14일 이상) 혹은 신기능손상 환자에게 투여시, 골수억압, 말초신경병증 등이 나타날 수 있다. 특히, 수개월 이상 사용시, 시신경병증이 나타날 수 있으며, 비가역적이다.
• 급여
• 무균적 체액이나 Blood Cx상에서 Vancomycin Resistant Enterococcus Faecium이 확인된 경우 급여인정.
• MRSA환자에게 Glycopeptide계 항생제를 사용하였으나 효과가 없거나, 알러지가 있는 경우에는 급여인정.
• 광범위내성 결핵과 다제내성 결핵 중, WHO 가이드라인의 1~4군 약제조합만으로 불가능한 경우에 한하여, 호흡기내과, 결핵과, 감염내과에서 처방한다면 본인 전액 부담으로 처방이 가능하다.