당뇨병에 사용되는 약물

당뇨병에 사용되는 약물

• 당뇨병
• 분류
• 제1형 – 베타세포 파괴에 의함.
• 면역매개성
• 특발성
• 제2형 – 인슐린 분비 및 작용의 결함에 의함.
• 이차성 당뇨병
• 임신성 당뇨병
• 진단기준
• 공복혈당 126mg/dl 이상
• 다뇨, 다음, 체중감소와 함께, 임의 혈당 200이상
• 75g 경구 당부하 후, pp2hr BST 200mg/dl이상
• HbA1c 6.5% 이상
• 정상혈당
• FBS(8hr이상 NPO) 100미만
• 75g 경구 당부하 후, pp2hr BST 140미만
• 공복혈당장애(IFG, Impaired Fasting Glucose) – FBS 100~125
• 내당능장애(impaired glucose tolerance, IGT) - 75g 경구 당부하 후, pp2hr BST 140~199
• 당뇨병 가이드라인의 권고
• 치료의 강도 - 혈당 조절의 목표는 저혈당 발생빈도, 나이, 유병기간, 합병증의 진행정도, 여명기간, 순응도 등을 고려하여 세운다. 심혈관 질환에 대한 적극적인 혈당조절의 효과는 DM 초기부터 이뤄지고 오랜시간이 지나야 나타난다. 반면 비교적 진행된 당뇨병에서는 적극적 혈당조절이 오히려 저혈당을 비롯한 해를 초래할 수 있다.
• 혈당 모니터링
• 모든 당뇨병 환자는 매일 최소 1회 이상 BST를 측정해야 한다.
• 다회 인슐린 주사 치료가 필요한 환자는 매일 3회 이상 BST를 재는 것이 좋다.
• BST 측정은 FBS와 pp2Hr를 포함하는 편이 좋다.
• BST의 정확도 확인을 위해, 매년 1회이상 검사실에서 측정한 혈당 수치와 비교가 필요하다.
• 영양요법
• 가급적 GI 지수가 낮은 음식을 섭취하는 것이 좋다.
• 지방섭취 총량보다는 종류별 양이 중요하고, 포화지방, 트랜스지방은 지양하고, 불포화 지방산은 섭취를 적극 권장한다.
• 음주는 저혈당을 야기할 수 있으므로 제한하는 것이 좋다.
• 비타민이나 무기질의 보충이 DM의 예후에 긍정적인 영향을 준다는 보고는 없다.
• 경구 투약
• DM 진단 초기에는 2~3개월 가량 생활습관을 조절한 후, HbA1c를 확인하여 투약 시작여부를 결정한다. 다만, 생활습관 개선으로 감량가능한 HbA1c는 약 1~1.5%에 불과하다.
• 초기 경구혈당강하제 단독요법에는 Metformin이 권고된다. 심평원에서는 DM 진단이 확정된 경우 Metformin 단독투여를 인정하고, Metformin 투여 금기 환자 또는 부작용으로 Metformin을 투여할 수 없는 경우에는 Sulfonylurea계 약제의 단독 투여를 인정하며, 이 경우 투여소견을 첨부하여야 한다고 고시하고 있다.
• 경구혈당강하제의 단독요법이 실패는 생활습관 개선 및 단일제 최대용량으로 3~6개월 이내에 HbA1c 목표치에 도달하지 못하는 것으로 보며, 이 경우 병용요법을 시작한다.
• 병용요법 2제요법의 심평원 급여기준은 다음과 같다.(2017년 기준)
• 단독요법으로 2-4개월 이상 투약해도 다음의 하나에 해당하는 경우 다른 기전의 당뇨병 치료제 1종을 추가한 병용요법을 인정함.
• HbA1C ≥7.0%
• 공복혈당 ≥130mg/dl
• 식후혈당 ≥180mg/dl
• HbA1C ≥7.5% 경우에는 Metformin을 포함한 2제 요법을 처음부터 인정함.
• Metformin 투여 금기 환자 또는 부작용으로 Metformin을 투여할 수 없는 경우에는 Sulfonylurea계 약제를 포함한 2제 요법을 처음부터 인정하며, 이 경우 투여소견을 첨부하여야 함.
• Metformin제제 + 기타 약제 1은 반드시 급여로 인정된다. Sulfonylurea + 기타 제제 1은 기타 제제가 Meglitinide, SGLT-2 차단제만 아니면 인정된다. 기타 약물끼리의 병용은 Meglitinide + Glucosidase inhibitor/Thiazolidinedion, DPP-4 inhibitor + Thiazolidinedione만 인정된다.
• 2제 요법을 2~4개월 이상 투여해서 HbA1c가 7%이상인 경우에는 기전이 다른 약 1개를 더 추가할 수 있다(2제요법에서 허가되는 범위에서 가능).
• 약제 자체를 변경하는 것은 급여로 인정된다.
• 비경구 투약
• 인슐린 치료의 시작은 최대 용량의 경구혈당강하제나 적절한 경구혈당강하제 병용에도 불구하고 3개월 이내에 혈당조절 목표에 도달하지 못했을 때 이뤄진다.
• 당뇨병 진단 초기에 증상이 있거나, HbA1c가 9% 이상인 경우, 인슐린 사용을 고려할 수 있다.
• 인슐린에 대한 심평원의 급여기준은 다음과 같다.
• 단독요법
• 초기 HbA1C가 9% 이상인 경우, 성인의 지연형 자가면역당뇨병(LADA), 제1형 당뇨병과 감별이 어려운 경우, 고혈당과 관련된 급성합병증, 신장ㆍ간손상, 심근경색증, 뇌졸중, 급성질환 발병 시, 수술 및 임신한 경우 등에는 Insulin 주사제 투여를 인정함.
• 경구용 당뇨병 치료제 병용투여에도 HbA1C가 7% 이상인 경우 Insulin요법을 인정함.
• 경구제와 병용요법
• Insulin 단독요법 또는 경구용 당뇨병치료제 투여에도 HbA1C가 7% 이상인 경우 Insulin과 경구용 당뇨병치료제의 병용요법을 인정함.
• Insulin과 경구용 당뇨병치료제 2종까지 병용요법을 인정함. 단, 경구용 당뇨병 치료제 2제 요법에서 인정되지 않는 약제의 조합이 포함되어서는 아니 됨.
• Rosiglitazone 및 Ipragliflozin는 Insulin 주사제와 병용시 인정하지 아니함.
• 임신을 준비중인 경우나 이미 임신한 경우는 복용중인 경구혈당제를 인슐린으로 변경한다.
• 경구혈당강하제와 기저 인슐린 요법 병용으로 혈당조절 목표에 도달하지 못하는 경우에는 식전에 속효성 인슐린을 투여하거나 1일 2회이상의 혼합형 인슐린 투여로 변경한다.
• 2회 이상의 혼합형 인슐린 투여에도 불구하고 목표 혈당에 도달하지 못하는 경우에는 다요소인슐린요법 혹은 인슐린 펌프로의 치료변경을 권한다.
• 약물군별 특징
• 비경구 제제
• 인슐린
• 초속효성
• 약동학 : 10-15분내에 발현되어, 1~2시간에 Peak를 이루고, 3~5시간정도 지속된다.
• 종류
• Insulin Lispro(Humalog quick pen by 일라이릴리)
• Insulin Aspart(Novo Rapid flex pen by 노보노디스크)
• Insulin Glulisine(Apidra Solostar by 사노피아벤티스)
• 속효성
• 약동학 : 30분 이내로 발현되어, 2~4시간에 Peak를 이루고, 8시간정도 지속된다.
• Regular Insulin – 노보노디스크사의 ‘노보린’, 릴리사의 ‘휴물린’이 유명하다.
• 중간형
• 약동학 : 1.5시간 이내로 발현되어, 6~12시간에 Peak를 이루고, 16~24시간정도 지속된다.
• Human Insulin Isophane – 노보린N / 휴물린N
• 혼합형
• 혼합비율이 다양하나, 속효성 인슐린+Protamine 결합형 인슐린(1~4시간에 Peak를 이루고 24시간 지속)으로 구성되고, 3:7, 5:5, 7:3 수준으로 구분된다.
• 종류
• Novomix 30 flex pen – Insulin Aspart(30%) + Insulin Aspart protamine 결합형(70%)
• Huamlog Mix 25 pen - Insulin Lispro(25%) + Insulin Lispro protamine 결합형(75%)
• 장기간 지속형
• 약동학 – 1.5시간 이내로 발현되어, 24시간 지속된다.
• 종류
• Insulin Glargine(Lantus/Toujeo Solostar by 사노피아벤티스) - Lantus의 특허 기간이 만료된 후, Lantus를 3배로 농축한 Toujeo가 출시되었다. Lantus, Toujeo는 6시간 이후 일정농도를 유지하는 특징이 있다.
• Insulin Detemir(Levemir Flex pen by 노보노디스크) - Lantus와 달리 6~8시간에 Peak가 있다.
• GLP-1 agonists (GLP-1 : Glucagon-like peptide-1)Exenatide
• 작용기전 : GLP-1은 소장의 세포에서 만들어져서 췌장 베타세포에 작용하여 포도당에 의한 인슐린 분비를 증강시키는 역할을 한다. Exenatide는 GLP-1의 합성 유도체이다.
• 용법 : 하루 두 번 피하 주사해야 한다. 주로 식후 혈당강하에 효과가 있으며 글루카곤을 억제하고, 위장관운동을 촉진시킨다.
• 부작용 : 저혈당은 오지 않고, 다만 위장관계 장애가 많고, 체중이 감소할 수 있다.
• DPP-4 차단제와 GLP-1 효현제는 인크레틴 제제라고 불린다.
• 다만, 이 약물을 투여할 경우, 보험수가를 적용받기 위한 기준이 다소 까다로운데, 이는 다음과 같다.
• 경구제와 병용요법
• 투여대상 – Metformin + Sulfonylurea계 약제 병용투여로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 환자 중 BMI 25이상 또는 Insulin 요법을 할 수 없는 환자
• 투여방법(1) 3종 병용요법(Metformin+Sulfonylurea+GLP-1 수용체 효능제)을 인정(2) 3종 병용요법으로 현저한 혈당개선이 이루어진 경우 2종 병용요법(Metformin+GLP-1 수용체 효능제)을 인정
• Insulin와 병용요법
• 투여대상 - 기저 Insulin(Insulin 단독 또는 Metformin 병용) 투여에도 HbA1C가 7% 이상인 경우
• 투여방법 - 기저 Insulin + GLP-1 수용체 효능제 (+Metformin)을 인정
• 경구약
• 인슐린분비촉진제
• Sufonylureas
• 개요
• 1세대와 2세대로 구분하나, 구분의 의미가 없을정도로 1세대는 전혀 사용되지 않는다. 이는 2세대 약물군이 1세대에 비하여 효력이 약 100~500배 강하면서도 작용시간이 길고, 부작용 및 약물 상호작용도 적기 때문이다.
• 혈당 강하 정도는 메트포르민과 비슷하고, 다른 약제에 비해 상대적으로 빠른 효과를 보이지만, 지속적인 효과는 좋지 않은 것으로 되어 있다. 최대 용량의 절반 정도 용량에도 혈당 강하 효과를 다 보이는 것으로 되어 있어 고 용량은 일반적으로 피하는 것이 좋다.
• 심평원에서는 우선적으로 Metformin제제의 사용을 권하나, 그렇지 못하는 경우에는 Sulfonylurea를 사용하자고 하는데, 이러한 케이스에는 신부전이 있다.
• 작용기전 : 췌장의 베타세포를 자극하여 인슐린 분비를 촉진하므로써 혈당을 낮춘다.
• 약동학 : 대개 2~4시간에 Peak이며, 24시간 지속된다.
• 부작용
• 저 혈당 : 타 약물에 비하여 빈도, 강도가 강하다.
• 체중이 증가된다.
• 3~5% 정도에서 위장계, 피부계 부작용이 나타난다.
• 아주 드물게 조혈기능 이상이 나타난다.
• 일시적 간기능 이상으로 ALP증가, 황달이 나타날 수 있다.
• 1세대약물 : chloroprpropamide, glibenclamide, acetohexamide
• 2세대약물
• Glimepiride(Amaryl) - 반감기는 약 9시간 정도이며, 작용 시간은 약 24시간이다.
• Gliclazide(Diamicron, D-Verin) - 반감기가 약 12시간 정도이다.
• Glyburide(단일제 - Daonil, Euglucon / 복합제 – Metco, Glycol) - 반감기 약 10시간이며, 24시간 가량 지속된다.
• Meglitinide계
• 개요 : Sulfonylurea에 비하여 더 빨리 작용을 보이고, 지속시간이 짧아서 식후 고혈당의 조절에 유용하다.
• 작용기전 : Sulfonylurea계와 같이 인슐린 분비를 자극하고 같은 수용체에 작용하지만 다른 위치에 결합한다.
• 약동학 : PO투약후 1시간 이내에 Peak에 도달하고, 반감기도 1시간정도이다.
• 부작용 : 체중증가는 있으나, 저혈당은 잘 오지 않는다(Sulfonylurea의 50%빈도).
• 종류
• Repaglinide(Novonorm, Repanum)
• Nateglinide(Fastic, Narid, Glinade)
• 인슐린감작제
• Biguanide - Metformin
• 작용기전
• Gluconeogenesis를 차단하므로써, 간으로부터의 당분비를 억제한다.
• 말초에서 당의 세포내 섭취 및 사용을 증진한다. 인슐린 분비와는 무관함.
• 특징
• 부작용은 거의 없으나, 때때로 위장관계 증상을 보일 수 있다.
• 저 혈당이 잘 오지 않고, 당뇨병이 오기 전 단계의 환자에서도 사용할 수 있다.
• 다른 혈당 강하제와는 달리 체중을 유지하거나 감소를 가져올 수 있어 비만한 당뇨병 환자에선 매우 유용하다.
• 신장기능이 많이 저하된 환자에선 유산증이 올 수 있기에 피하는 것이 좋다.
• Thiazolidinediones
• 개요
• 설폰요소제에 비하면 혈당강하 효과를 상당히 오랫동안 유지하는 것으로 보이나, 가장 큰 단점은 체중증가와 체액저류로 몸의 말단부에 부종을 가져오고, 울혈성 심부전이 2배 증가하며 골절률도 증가한다. 나름의 장점이 있긴 하나 심혈관계에 대한 영향에 대해 논란이 많아, 단독치료보단 다른 약제에 병용 치료가 인정된다.
• 탄수화물과 지방대사를 조절하는 Insulin 반응 유전자를 활성화시킨다.
• 작용기전
• Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma (PPARg) 조절제로 근육, 지방조직, 간에서 인슐린의 작용을 돕는 유전자의 발현을 통해, 장기적으로는 인슐린의 민감성이 증가되도록 도와주는 역할을 한다.
• 약물의 주 작용이 인슐린 내성을 저하시키는 것이므로, 작용을 위해서는 인슐린이 존재해야 한다. 반대로 말하면, 인슐린 분비능력 자체가 저조한 사람에게는 효과가 적고, 비만으로 인해 내성만 늘어난 환자에게는 효과가 좋다.
• 부작용
• GI계 부작용 – 오심, 복통, 설사
• OT/PT의 증가 – 특히, 투여시작 후 3~7개월에 간 효소수치가 가장 많이 증가된다.
• 수분저류로 인한 부종과 체중증가
• 일반적 주의
• 주기적으로 간기능 검사를 실시한다. 첫 6개월간은 1개월마다, 그 후 6개월간은 매 2개월마다 시행하며, 투여전보다 3배이상 증가시 투여를 중단해야 한다.
• 부종이 심하게 발생되어 투여를 중단해야 하는 경우가 종종 관찰되므로, CHF에는 주의가 요구된다.
• 종류
• Rosiglitazone(Avandia) - 급여에서 삭제됨. 심혈관계 부작용 문제로 유럽에서 퇴출.
• Pioglitazone(Actos) - PO(15/30)
• Lobeglitazone(Duvie/Duvimet) - PO(0.5) 혹은 Metformin 혼합으로 PO(0.25~0.5/500~1000)
• Alpha-Glucosidase Inhibitor
• 작용기전
• Alpha-Glucosidase는 인간의 장 점막에서 분리되는 당 분해효소로서, 이당류의 분해 및 흡수에 관여하는 효소이다. 이 효소를 억제하면 당의 흡수가 감소되어 혈당 조절이 가능해진다.
• 췌장에서의 Alpha-Amylase의 분비도 차단한다. 그러나 위장관으로 거의 흡수되지 않는다.
• 타 약물군에 저 혈당도 덜 오고, 혈당 강하 능력도 메트포르민이나 설폰요소제에 비해 덜 효과적이다.
• 부작용 : 복부팽만, 고창이 나타날 수 있다. 이는 소장에서 흡수가 안된 당류가 대장까지 내려오기 때문이다. 단, 흡수장애나 체중감소는 오지 않는다.
• 종류
• Acarbose(Glucobay)
• Voglibose(Basen)
• Miglitol(Glitol)
• Dipeptidyl peptidase IV inhibitors
• 작용기전 : GLP-1과 GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide)등 소장의 주요 인슐린 촉진물질(인크레틴, incretin)이 분해되는 것을 막아주어 인슐린 분비 촉진과 글루카곤 분비 억제 효과를 보인다. 다만 면역억제 효과가 있어 상기도 감염이 증가한다는 보고가 있고, 심한 감염상태에서는 사용해선 안 된다.
• Linagliptin(Trajenta) - 단일제는 Trajenta, Metformin과의 병용제는 Trajenta Duo이고, 자주 쓰인다.
• Sitagliptin(Januvia)
• Alogliptin(Nesina/Nesina Act) - 단일제인 Nesina, Pioglitazone과의 병용제제인 Nesina Act도 자주 쓰인다.
• Evogliptin(Suganon), Gemigliptin(Zemiglo), Saxagliptin(Onglyza) - 시판 및 보험급여중임.
• Vildagliptin(Galvusmet) - 단일제제는 없고, Metformin과 병용제제인 Galvusmet만 있다.
• Amylin(Islet amyloid polypeptide) Analog
• 제제 – Pramlintide
• 작용기전 - 베타세포 호르몬 아밀린 유도체로 식전에 피하주사하며 위장관 운동 증가와 글루카곤의 생성을 억제하고 식후 증가하는 혈당을 잡아준다. 위장장애와 체중감소의 효과가 있다.
• 현재 시판되는 제제가 없다.
• SGLT-2 Inhibitor(Gliflozin계)
• 개요 : 비교적 최근에 개발된 약물로서, 가격이 비싼관계로 급여기준에서 거의 제외되어 있으나, 유일하게 dapagliflozin성분의 Forxiga만 제한적으로 허용된다. 다만, 인슐린과의 병용은 불가능하다.
• 작용기전
• SGLT-2는 신장의 PCT에서 원뇨의 Glucose를 재흡수하는 운반 단백질에 작용하여, 약 90%정도의 당분 재흡수에 관여한다. SGLT-2 차단제는 이러한 효소를 차단하므로서, Glucosuria를 강제로 유발한다. 이를 통해 혈중의 당분이 소변을 통해 제거되므로써 혈당이 조절된다.
• 이러한 기전에 따라, 인슐린의 분비능력 및 작용성과는 별개로 혈당 조절이 가능하다.
• 부작용
• 요로감염, 요로성 패혈증, 신우신염 등 UTI발생가능, 생식기 감염증도 나타날 수 있다. 감염이 아니더라도 소양증등이 발생가능하다.
• 신기능손상 : 미 FDA에 따르면, 급성 신손상이 발생가능하며, 이는 특히 CRF. CHF, 혈액량감소상태이거나, ACE inhibitor, ARB, NSAIDs를 복용중인 경우에 특히 위험하다. 이뇨제 투여군에서도 주의가 필요하다.
• 일반적 주의
• 이 약 투여군이서는 BST가 250미만이더라도 케톤산증이 발생할 수 있다.
• BST가 높은군에서 소변양이 더 많이 증가하며, 이로인해 혈압이 낮아질 수 있다. 이는 혈중 Hct의 증가로 이어진다.
• 종류
• Dapagliflozin(Forxiga)
• Canagliflozin(Invokana) - 척추 하부의 골밀도를 감소시킨다는 안전성 서한 배포됨.
• Empagliflozin(Jardiance)
• Ipragliflozin(Suglat)