항경련제

여는 글

신경외과 병동 근무 당시, Glioblastoma로 인한 Craniotomy 장기입원환자들이 많아서 항경련제를 사용하는 일이 많았습니다. 

 

선택이 어떻게 이뤄지는지 정확히는 모르겠지만, 비록 계통상 같은 분류에 입력되어있더라도 뇌종양으로 인해 수술한  환자에게 사용되는 약물군과 척추/디스크 등 수술 후 복용하는 항경련제는 다소 종류가 달랐던 기억이 납니다.

 

뇌종양, 뇌손상에 의한 경련에 대해서는 Levetiracetam, Valproate, Lamotrigine, Topiramate를 좀 더 많이 보았던것 같고(특히 Levetiracetam과 Valproate), 척추/디스크 수술 쪽에서는 Gabapentin / Lyrica가 거의 루틴에 가깝게 처방되었습니다.

 

정신과에서는 경련이 없어도 조증에 대한 조절을 위해 Valproate를 사용하는 경우도 있었고, 위 언급된 약물 이외에도 Carbamazepine 등의 약물을 복용하는 환자분들도 종종 있었습니다. 정신과 환자분들의 연하문제나 신경외과 환자분들의 L-tube Feeding을 위해 Valproate의 액상 시럽 제제인 Orifl을 투약때마다 정량으로 준비했던 기억이 나네요.

 

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항경련제

• 개요

발잘의 분류

• 발작발생의 병태생리
• 과다흥분 : 나트륨이온과 칼슘이온의 과다유입 및 Glutamate & Aspartate를 통한 신경전달의 과잉
• 저조한 억제 : 염소이온과 칼륨이온의 저조한 유입 및 GABA를 통한 신경전달의 저조함
• 약물의 공통 부작용
• 정신과적 증상
• 자살경향증가. 우울증의 징후 및 증상발현
• 수면경향의 증가, 두통, 어지러움
• 피부과적 증상 : 확률은 희박하나, 스티븐스-존슨 증후군이 나타날 수 있다. 특히 Barbiturates, Carbamazepine, Lamotrigine에서 가능성이 있다.
• 소화기 증상 : 복통, 변비, 구역, 구토 등이 나타날 수 있다.
• 일차 약물
• Na Channel-mediated inhibition : Phenytoin, Carbamazepine, Oxcarbazepine, Valproic acid
• T-type Ca channel-medicated inhibition : Ethosuximide,Valproic acid
• GABA mediated inhibition : Benzodiazepine, Phenobarbital, Primidone, Valproic Acid
• 약물별 설명
• Phenytoin(Dilantin) - PO(100), Inj(100/250)
• 작용기전 : Na channel 차단.
• 특징
• 가장 오래된 항 경련제
• Zero-order Kinetics, TDM필요 : 혈중 약물농도의 집중적인 감시가 필요하다.
  ※  Zero-order kinetics : 약물의 배설량이 혈중농도와 관계없이 일정량씩만 배설되는 것으로, ‘시간당 배설량 = 상수’ 의 형태이다. 유사하게 1차 역학은 ‘시간당 배설량 = 상수 * 혈중농도’의 형태로 배설되는 약물이다. 0차 역학을 지닌 약물의 경우 혈중 농도가 과잉되기 쉬우므로, TDM(Therapeutic Drug Monitoring)을 필요로 한다.
• 임상응용
• 정제 : Epilepsy
• 주사제 : Status Epilepticus
• 부작용 : 태아 기형 발생, 어린이의 치육증식, 안구진탕과 운동실조(소뇌-전정증상), 장기사용시 말초신경병증과 골다공증 발생, 인지기능장애, 엽산흡수율 저하

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• Carbamazepine(Tegretol, Carmazepine) - PO(100/200/300)
• 작용기전 : Na channel 차단.
• 임상응용 : Epilepsy, 삼차신경통, 조증(조울증의 조증, 조현병의 흥분상태)
• 부작용 : 오심, 시각장애, 과립세포 억제, 재생 불량성 빈혈, 간독성, 저나트륨혈증(노인)
• Oxcarbazepine(Trileptal) - PO(150/300/600)
• 작용기전 : Na channel 차단.
• 임상응용 : Epilepsy.
• Valproate(Pramac, Orfil, Depakine, Depakote)
• 작용기전 : 혈중 GABA농도의 증가, 나트륨채널이 불응기에서 회복 되는것을 억제, Glutamic Acid Decarboxylase(GAD)의 활동을 증가시킴.
• 임상응용
• Epilepsy – 서방형 PO제제, Syrup제제, Injection 제제
• 수술 후 및 외상후의 발작 – Injection 제제
• Bipolar disorder – 서방형 PO제제
• offlabel로는 편두통과 AIDS, 일부 암(histone deacetylase-inhibiting effects가 있기 때문)에 대하여 사용한다.
• 용법, 용량
• Epilepsy : 400~1200mg #2~3로 투약한다.
• Bipolar : Kg당 20mg으로 시작하여, 혈중 VA농도가 50~125가 되도록 용량을 조정한다. 보통의 유지용량은 1000~2000mg #2~3이다. 1일 최대 용량은 Kg당 60mg(50kg 기준 3000mg)으로, 이 용량을 초과해선 안된다.
• 부작용 : 간독성(AST/ALT 상승), 오심·구토·식욕부진·현훈(약 20%), 출혈시간연장(PT 연장/PLT감소), 최기성(따라서 임부에게 사용 금기)
• TDM : 투약 시작 및 용량 변경 후, 약 2~4일이면 혈중농도가 일정해진다(이는 Valproate가 Protein에 결합하는 약물이기에 그렇다). 일반적으로 투약시작 혹은 용량 변경 후, 약 3일후에 혈액검사를 통해 농도를 측정하며, 적정 농도는 50~100mg/L이다(혈중 농도와 간질발작의 예방효과간의 상관관계가 있다는 연구는 없으나, 주로 100mg/L를 넘어가면 독성이 나타난다.). 다만, 용량의 지속적인 감시는 1달마다 실시하곤 한다.
• 일반적 주의
• 간독성이 있으므로, 6개월 간격으로 LFT를 해야한다.
• 간독성과 관련하여, PLT, PT의 감소도 나타날 수 있으므로 주기적으로 검사하여야 한다.
• Ethosuximide(Zaronti soft cap) - PO(250)
• 작용기전 : Ca Channel 차단
• 임상응용 : Absence SZ
• 용법, 용량 : 500~1000 #2~3
• BZD – Lorazepam, Diazepam, Clonazepam : Benzodiazepine 부분 내용 참고
• Phenobarbital – PO(30), Inj(100)
• 작용기전 : Barbiturate로서, GABA receptor modulator로서, GABA작용을 증강시킨다.
• 임상응용 : 불면, 간질의 치료. 진정유도.
• 용법, 용량
• 불면 : 1일 30~200mg QD HS로 투약한다.
• 진정/간질 : 30~200mg #1~4
• 특징 : 향정신성 의약품이다. 의외로 부작용이 상당히 적은 축에 속한다.
• Primidone – PO(250)
• 작용기전 : GABA receptor modulator로서, GABA작용을 증강시킨다.
• 임상응용 : Epilepsy
• 용법, 용량 : 250 QD HS로 시작. 최대 2000mg #2~3로 투약하나, 2g을 넘지 않는다.
• 특징: Barbiturate지만 향 정신성 의약품으로 등록되어 있지 않다.
• 이차약물
• FosPhenytoin(Celebyx) - Inj(75)
• 작용기전 : Na channel 차단.
• 임상응용 : Status Epilepticus, NS OP중 발생하는 발작의 치료와 예방.
• Lacosamide(Vimpat, Vimsk, Vimkosa, Neopat) - PO(50/100/150/200), Inj(10)
• 작용기전 : Na channel 차단
• 임상응용 : Epilepsy
• Lamotrigine(Lamictal) - PO(25/50/100)
• 개요 : valprotic acid와 함께 부가요법제로 사용한다. 글루쿠론산 포합 유도기능으로 인하여, 다른 약물의 성능을 떨어뜨리는 경향이 있으므로 다른 약물과 병용시 전반적인 용량조절이 필요하다.
• 적응증 : Epilepsy, Bipolar환자의 Depressive episode 재발방지
• 작용기전
• Na channel의 차단
• Ca채널의 차단
• Glutamate 분비 감소, 5-HT3의 분비 억제.
• 용법, 용량
• Epilepsy : 단독요법시에는 25mg/day로 시작하여, 3~4주에 50mg, 유지용량으로 100~200 #1~2의 용량으로 투약한다.
• Bipolar : 1~2주 25mg QD, 3~4주 50mg #1~2. 5주 100mg #1~2, 유지기간 200mg #1~2.
• Zonisamide(Excegran) - PO(100)
• 작용기전 : Ca Channel 차단
• 임상응용 : Epilepsy
• 용법, 용량 : 100~200mg #1~3로 시작. 유지용량은 보통 200~400 #1~3이며, 최대 600까지 증량가능하다.
• 부작용 - 땀 배출이 감소될 수 있음(체온 상승으로 이어질 수 있음)
• Gabapentin, GPN(Neurontin, Gapentin) - PO(100/300/400)
• 작용기전 : GABA 작용 증강으로 알려져있지만, 간질발작을 막는 기전은 아직 논란의 여지가 있다. 다만, 중추신경계의 칼슘채널에 위치한 Gabapentin 수용체에 작용하여, 진통효과를 나타낸다.
• 임상응용 : Epilepsy, 삼차신경통.
• 용법, 용량
• Epilepsy : 900~1200mg #3~4로 투약하며,
• 부작용 : 졸림, 현기증, 운동실조, 두통, 진전
• 대사 : 혈장 단백결합 및 간 대사가 일어나지 않는다.
• Pregabalin(Lyrica)
• 작용기전 : GABA유사체로서, GABA 작용 증강
• 임상응용 : Neuropathic pain, Epilepsy, 섬유근육통
• 용법, 용량
• Neuropathic pain, Epilepsy : 1일 150mg으로 시작하여, 필요시 1일 300mg을 투여한다. 최대 600mg까지 투여가능하다.
• Fibromyalgia : 1일 150mg으로 시작하여, 300~450을 유지한다.
• Vigabatrin(Sabril)
• 작용기전 : GABA유사체로서, GABA 작용 증강
• 임상응용 : 다른 Antiepileptics로 충분히 조절되지 않는 Epilepsy
• 용법, 용량 : 1일 1g으로 시작하여, 최대 3g까지 증량가능하며, 보통 2~3g에서 최고의 치료율을 나타낸다.
• 부작용
• 1/3에서 시야장애가 보고된다. 시야의 감소, 비가역적 산발성 망막신경세포 위축 등이 보고된다. 이는 타우린의 부족이나 망막의 증가된 GABA농도에 기원하는 것으로 추정된다.
• 비정상적 기분과 행동변화(Psychosis의 발현)
• Topiramate(Topamax, Topamate, Unitopa)
• 개요 : 부분발작 및 원발성 전신발작, 편두통 치료(식약청 허가사항 아님)에 사용한다.
• 작용기전
• Voltage dependent Na channel 차단.
• GABA(A) 수용체 결합하여, GABA기능을 항진시킴.
• AMPA glutamate receptor에 Antagonist로 작용하여, Glutamate의 활동을 감소시킴.
• 부작용
• 중요부작용 : 졸음(25%), 체중감소(7~90%), 지각이상(10~20%), 요로결석(2%)
  ※ 지각이상(Paresthesia) : tingling, tickling, pricking, numbness or burning of a person's skin without physical cause
• 기타부작용 : 녹내장, 발한결핍, 고열
• Levetiracetam(Keppra, Kepiram, Q-PAM)
• 개요 : 신경외과에서 자주 사용되는 항전간제.
• 작용기전 : 정확한 기전은 알려져 있지 않으나, Voltage dependant Calicum channel의 억제와 GABAergic effect에 의한 것으로 추정되고 있음.
• 부작용
• 10% 이상 : 졸음, 두통, 구토
• 1~10% : 정신병 증상 및 행동이상(신경과민, 초조, 우울, 불안, 혼돈 등)
• 일반적 주의 : 약물 중단시 Tapering Out 해야 함.
• Rufinamide – 소아의 특정질병에 의한 간질발작에만 제한적으로 사용되는 희귀의약품. Na channel을 차단하여 작용한다.
• 계통별 분류 및 기타 항경련제
• Na Channel 차단제
• Iminostilbene 유도체 : Oxcarbazepine, Carbamazepine
• Hydantoin계 : Phenytoin, FosPhenytoin
• Triazole 유도체 : Rufinamide
• 그 외 : Lacosamide, Lamotrigine
• T형 Ca Channel 차단제 – Succinimide 유도체 : Ethosuximide, Zonisamide
• GABA 작용 증강제
• GABA 유사체 : Gabapentin, Pregabalin, Vigabatrin
• Valproate
• Barbiturate : Phenobarbital, Primidone
• BZD계 - Clonazepam
• 기타 : Levitiracetam, Perampanel, Topiramate