고지혈증 약물

여는 글

고지혈증에 사용되는 약물군은 교과서상에선 생각보다 기전이 복잡하고 자세해서 유심히 보았는데, 정작 임상에선 대부분 기존에 복용하던 약의 형태로 원내 Repeat 처방을 받는 경우가 많다보니 자연히 점점 관심이 멀어지게되었네요.

 

고지혈증 자체가 문제가 되어 입원하는 분들 보다는 이로 인해 파생되는 중증 질환으로 보통 입원하시기 마련이니, 지속적으로 개입하고 치료하기 위해 노력이야 하겠지만 치료의 중심에서는 아무래도 멀어지는 것 같습니다. 게다가 어지간한 분들은 대부분 스타틴계, Fibrate계에서 처방이 끝나는 편이기도 했구요.

 

나이아신의 경우, 교과서에서 꽤나 중점적으로 나와있기에 임상에서도 사용될 줄 알았는데, 정작 사용해 본 경험이 없어서 유통여부를 확인해보니 나이아신/니코틴산/니코틴아마이드 등등 으로 검색해보아도 대부분 다른 약물의 염기로 사용되거나(Nicotinate), 복합영양제의 일부 혹은 니코틴 패치 정도만 검색되더군요.

 

실제 사용 빈도를 고려하여 학습하시는 편이 좋겠습니다.

 

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고지혈증 약물

• 콜레스테롤 종류와 기춘치 - 한국지질, 동맥경화학회

• 약제선택기준 - 한국지질, 동맥경화학회

 

 

• 혈장지단백의 이동 및 대사 경로

혈장지단백의 이동 및 대사 경로

• 외인성 경로

• 지단백의 구조는 옆의 그림과 같으며, 내부에는 지방산과 결합된 콜레스테롤과 중성지방이 있고, 바깥부분은 인지질이 감싸고 있다. 이때, 바깥부분에 단백질이 껴있는데, 이 단백질들을 ApoProtein이라고 부른다. 여기에는 A-1ㆍ2, B-100, C-2ㆍ3 등등이 속한다.
• 유미지립(Chylomicron)은 장에서 흡수된 지방방울로써, 중성지방(Triglyceride, Tri-acylglycerol)이 콜레스테롤(Cholesterol Esterase)보다 많다.
• 그러나 이 유미지립은 림프관을 지나 혈관을 떠돌면서, 내피세포 표면의 Lipoprotein Lipase에 의해 분해되는데, 이때 유미지립 표면의 Apoprotein C-2의 도움을 받는다. 이때 분해되면서 나오는 지방산은 세포에서 영양분으로 사용된다.
• 사용되고 남은 잔여유미지립(Remnant)은 콜레스테롤이 중성지방보다 많다.
• 잔여유미지립은 수용체를 매개로 하여 간세포내로 유입된다.
• 그림엔 없지만 외인성 경로로 생성된 콜레스테롤은 담즙의 형태로 소화관에 배설되었다가 다시 재흡수된다.
• 내인성경로
• 간에서는 중성지방과 콜레스테롤을 VLDL의 형태로 분비한다.
• 분비된 VLDL은 외인성경로의 유미지립과 동일한 방식으로 혈관을 지나면서 Lipoprotein Lipase에 의해 TG(중성지방)가 제거되어 IDL(Intermediate Density Lipoprotein)이 된다.
• VLDL은 TG>CE(Cholesterol Ester)이며, IDL은 TG<CE이다.
• IDL은 잔여유미지립처럼 간세포로 흡수되거나, 혹은 LPL에 의해 TG를 더 잃고 LDL이 된다.
• LDL은 다른 지단백의 반감기가 30분가량임에 비하여 1.5일로써 반감기가 매우 길어, 대부분의 지단백은 LDL의 형태로 존재한다. 또, TG가 거의 소실되어, 콜레스테롤의 비율이 고농도이다.
• LDL은 간 및 기타 여러 조직으로 섭취되는데, 이때는 Apoprotein B-100에 의해 수용체 매개를 통한 Endocytosis를 통해 섭취가 이뤄진다.
• HDL은 간과 소장에서 만들어져 분비되며, 주로 인지질과 apoA-1ㆍ2로 구성된다. VLDL은 LPL에 의해 TG가 제거되어 상대적으로 apo단백과 인지질, 콜레스테롤이 높아지는데, 이들은 HDL에 의하여 제거된다.

 

 

• 혈장 지단백 농도를 낮추는 약물
• HMG CoA Reductase 억제제 (Statin계 약물)
• Cholesterol 생합성의 속도 조절 효소인 Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA(HMG-CoA) reductase의 경쟁적길항제이다. 대표로 Lovastatin이 있으며, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin 등이 있다. 주요 역할은 혈중 LDL의 감소이다.
• 작용기전 : 콜레스테롤의 합성에는 HMG CoA reductase라는 효소가 필수적인데, 이 효소를 차단하는 약물이 Statin계 약물이다. 간세포 내의 콜레스테롤 합성이 차단되면, 세포 내 콜레스테롤 농도 유지를 위해 혈중 콜레스테롤이 세포내로 유입되며, 콜레스테롤 부족으로 인해 VLDL 생산이 중단된다.
• 일반적주의 - 스타틴계약물의 부작용으로 Myopathy와 Transaminase증가가 있다. 약물의 대부분이 간에서 대사되기 때문에 간기능장애가 있는 환자에게는 쓰지 않는다.
• 나이아신(Vitamin B3 = Nicotinic Acid)(Locol SR, Exrip SR) - PO(500)
• 개요 : 다른 약들과 마찬가지로 혈중 콜레스테롤과 지방을 줄여주고, 특수하게도 현재 사용되는 약물 중, 동맥경화예측인자라고 불리는 Lipoprotein a[=Lp(a)]를 감소시킬 수 있는 유일한 약물이다. (그런데 국내에서는 나이아신, 니코틴산, 니코틴아마이드로 검색해도 고지혈증 치료용 약물은 안나오는 것 같다. 딱히 안쓰는 듯 / 검색처 : 약학정보원)
• 작용기전
• 기본생리 : TG는 지방세포나 소화관내에서 혈액으로 이동하기 위하여 지방산으로 분해가 되어야 한다. 이후, 분해된 지방산은 간에서 Di-acylglycerol Acetyltransferase(DGAT)라는 효소에 의하여 TG로 재합성된다.
• 기전1 : 나이아신은 지방조직에서 Lipase에 의해 TG가 분해되는 과정을 억제하여 간에서 TG를 합성하기 위한 재료인 지방산이 부족하게 만든다.
• 기전2 : 나이아신은 DGAT2를 억제하여 TG의 생합성 속도를 감소시킨다.
• 종합 : 간에서의 지방산의 생성과 TG생합성을을 방해하여 VLDL의 생성을 억제한다.
• 여담 : 나이아신은 HDL치를 증가시키는데, 이는 간에서 (HDL의 주요 구성요소중 하나인) Apoprotein A1의 제거율을 감소시켜 HDL의 합성이 증가되기 때문이다.

나이아신의 작용 기전

 

• 부작용
• 주요 부작용으로 얼굴과 상체에 홍조 및 소양증을 유발할 수 있다. 이는 치료초기나 투여량증가시 심하게 나타날 수 있으며, 1~2주후에 사라지고, 프로스타글란딘의 생성과 관련이 있다. 보통 복용 후 15~60분 후 발생하여, 15~30분간 지속된다. Niacin 복용 전, COX차단제를 복용하여 증상을 감소시킬 수 있다.
• 소화기계 : 소화불량, 오심, 구토, 설사가 나타날 수 있으며, PUD의 재발을 유발한다.
• 간독성 : OT/PT의 상승을 일으킬 수 있다.
• 인슐린저항성 증가 : 당뇨환자의 인슐린저항성을 초래하여 고혈당을 유발한다.
• 혈중요산농도를 증가시킬 수 있으므로, 통풍환자의 경우 모니터링이 필요하다.
• 임상응용
• 흔히 사용되는 제형으로는 결정형과 지속방출형이 있다. 결정형의 경우 100~200mg씩 증량시켜 하루 투여용량이 1.5-2g에 이르게 하며, 이 정도까지 도달한 후에는 2-4주간 증량을 멈추었다가 목표 혈중 지질치가 될 때 까지 다시 용량을 증량시킨다. 용량이 결정되고 나면, 이후에는 3-6개월마다 혈액검사로 독성여부를 확인해야 한다.
• 나이아신과 스타틴계 약물 병행시 근육병증이 나타날 수 있으며, 환자에게 독감과 같은 근육통이 나타날 때에는 약물 투여를 중단하도록 교육해야 한다.
• 지속방출형 나이아신을 하루 2g이상 투여시 간독성에 유의해야 한다.
• Fibrate 유도체
• 초기에는 Clofibrate가 고TG혈증에 사용되었으나, 죽상경화와 심각한MI는 막지 못함이 밝혀지고 담석증과 같은 부작용이 나타나면서 사용이 제한되고 있다. 그 후 개발된 Gemfibrozil이 부작용이 적고 효과가 우수하다고 밝혀지면서 fenofibrate, ciprofibrate, bezafibrate 등이 계속 개발되어 사용되고 있다. 주요 역할은 혈중 중성지방의 감소이다.
• 작용기전
• Fibrate는 ‘PPAR-알파’라는 수용체의 효현제이다. PPAR-알파의 Ligand는 지방산으로써, 세포의 내부에서 Ligand와 결합하며, 핵에서 특정 기능을 발현 시키는데, 이는  ❶ 혈관 내피의 Lipoprotein Lipase(LPL) 합성을 증가시키고, ❷ LDL의 아포단백질인 ApoC-3의 발현을 억제시키며, ❸ HDL의 아포단백질 ApoA-1, 2의 합성을 증가시킨다. LPL의 합성으로인해 TG를 많이 포함하는 지단백이 감소되며, ApoC-3의 감소로 VLDL은 감소된다.
• 일반적 주의
• 사용자의 5%에서 소화기계 부작용(구토, 설사, 식욕항진에 의한 체중증가)이 나타난다.
• Clofibrate, Bezafibrate, Fenofibrate를 투여하는 환자에게서 근육병증이 나타날 수 있다. Gemfibrozil을 고용량의 statin계 약물과 병용하는 경우, 환자의 5%에서 근육병증이 나타난다.
• Clofibrate, Bezafibrate, Fenofibrate를 투여하는 환자의 경우 경구용 항 응고제의 작용이 증강되는데 이는 알부민에 결합한 항응고제를 유리시키기 때문이다.
• 담석형성 : 전반적으로, 대부분의 Fibrate계 약물은 담즙의 결석형성을 증가시키는 경향이 있는 것으로 생각하는 것이 좋다. 이는 콜레스테롤의 담즙배출로 인해 나타난다. 담즙정체가 의심되면 약물을 중단하고 검사를 진행할 필요가 있다.
• 간독성 : OT/PT의 정상치 상한선을 3배 넘는 Case가 전체의 5%정도에서 나타난다.
• 췌장염 : 담석형성이나 약물 자체의 기능으로 인해 췌장염이 발생할 수 있다.
• Fibrate계 약물은 신장 및 간기능 장애 환자에게 사용할 때는 주의해야 하는데, 이는 Fibrate계 약물이 간에서 글루쿠론산에 포합되어 신장으로 60~90%가 배설되기 때문이다.
• CBC변화 : 경도~중등도의 Hb, Hct, WBC감소가 관찰된다. 장기간 투여시 안정화되나, 최초 투여 후 12개월간은 정기적 혈구검사를 권장한다.
• 제제
• Gemfibrozil(Lopid, Brozil) - PO(300)
• Fenofibrate(Lipidil) - PO(160/320)
• Bezafibrate(Bezalip) - PO(200), CR제제(400)
• Ciprofibrate(lipanor) - PO(100)
• Clinofibrate, Clofibrate - 비급여
• 담즙산 제거 수지 : Cholestyramine(Questran) - PO(4g)
• 개요 : 혈중 LDL치가 증가된 고지단백혈증에 효과적이며, 반대로 VLDL과 IDL이 증가된 고지단백혈증은 오히려 악화시킬 수 있다.
• 적응증 : 원발성 고지혈증, 부분적 담도폐쇄에 의한 소양증, 고콜레스테롤혈증에 의한 관상동맥 심질환의 발병위험성 감소목적.
• 용량, 용법 : 1~2pack qd~tid, 즉 4g~24g을 160~180cc의 물 또는 음료에 섞어 식사시 복용.
• 작용기전
• 담즙산 제거수지는 큰 분자량을 지녀, 위장관에서 흡수되지 않는다. 이 약물은 담즙산과 결합하여 대변을 통해 배출되도록 하는 작용이 있다. 정상적으로 장-간 재순환(Entero-Hepatic Circulataion)은 분비된 담즙산의 95%를 재흡수하므로, 담즙산 제거 수지는 체내의 담즙산을 체외로 배출시키는데 유의한 효과가 있다.
• 담즙산은 콜레스테롤로부터 생성된다. 따라서 체외로 배출된 담즙산을 보충하기 위해서는 간세포가 콜레스테롤을 사용해야 한다. 이를 위하여, LDL수용체유전자가 발현되고, HMG-CoA Reductase가 활성화된다. 따라서 혈중의 LDL이 세포로 유입되고, 세포내에서는 콜레스테롤을 합성한다.
• HMG-CoA reductase의 활성화는 치료에 도움이 안되므로, 차단이 필요한 부분이다. 한편, 담즙산 생성의 증가와 더불어 TG의 생성도 증가되므로, 혈중TG수치가 높은 경우에는 유의하여 사용해야 한다.
• 일반적 주의
• 드물게 근육병증이 나타날 수 있으므로, 근육효소의 추적을 필요로 한다. 특히, Gemfibrozil은 Statin과 병용투여시 근육병증의 빈도가 증가한다. 반대로 Fenofibrate의 경우, Statin과 투여하여도 근육병증의 위험이 높지 않아서 선호된다.
• 혈중 TG를 증가시키므로, 심한 고TG혈증환자에게는 사용하지 않는다.
• 대량의 담즙산 제거수지를 투여하면 지방변이 나타나며, 이로 인하여 비타민 A와 D의 결핍이 일어날 수 있다. 드물게 K의 결핍이 나타나서 출혈경향이 높아지기도한다.
• 소화관에서 테트라사이클린, 티록신, 프로프라놀롤등 수많은 다른 약물들과 결합하여 흡수를 방해한다. 따라서, 담즙산 제거 수지 복용전 1시간부터 복용후 4시간 까지는 다른 약물을 경구로 투여하지 않는다.
• 장관내에서 콜레스테롤을 흡착하는 대신 염소를 방출하여 고염소혈증성 산증이 나타날 수 있다.
• 변비가 심해질 수 있다.
• Ezetimibe(Ezetrol)
• 이 약물은 위장간에서 콜레스테롤의 흡수를 억제하여 혈중 콜레스테롤 및 LDL치를 감소시킨다. Statin계 약물과 동시에 쓰이곤 하는데, 현재 Simvastatin과 Ezetimibe의 복합제제가 개발되어 있다.
• 작용기전
• 공장의 장 상피세포에서 콜레스테롤의 전달과정을 차단하여, 흡수를 56%가량 감소시킨다.
• 그러나 TG의 흡수에는 영향을 미치지 않는다.
• 담즙산 제거 수지와 마찬가지로, 보상적으로 LDL수용체가 증가하고 콜레스테롤 생합성이 증가한다.
• 장-간 재순환으로 효과가 지속되므로, 담즙산 제거 수지와는 같이 쓰지 않는다.
• 부작용 - 딱히 없음
• 제제
• 단독 : Ezetrol – PO(10)
• Rosuvastatin 병용 : Rosuget(Egetimibe 10/ Statin 5, 10, 20)
• Simvastatin 병용 : Vitroin(Egetimibe 10 / Statin 10, 20, 40, 80)
• Atorvastatin 병용 : Atozet(Egetimibe 10 / Statin 10, 20, 40. 80)
• 고지혈증에 대한 약물별 효과

• 심사기준 – 고지혈증 치료제로 분류된 약 전부에 해당한다.
• 허가사항 범위 내에서 아래와 같은 기준으로 투여시 요양급여를 인정하며,, 동 인정기준 이외에 투여한 경우에는 전액 본인 부담으로 처리한다.
• 기준
• 순수 고저밀도지단백콜레스테롤(LDL-C)혈증
• 투여대상(한국지질, 동맥경화학회의 기준과 유사하다.)
• 위험요인이 0∼1개인 경우: 혈중 LDL-C≥160 mg/dL일 때
• 위험요인이 2개 이상인 경우: 혈중 LDL-C≥130 mg/dL일 때
• 관상동맥질환 또는 이에 준하는 위험(말초동맥질환, 복부대동맥류, 증상이 동반된 경동맥질환, 당뇨병)인 경우: 혈중 LDL-C≥100 mg/dL일 때
• 급성 관동맥 증후군인 경우: 혈중 LDL-C≥70 mg/dL일 때
• 해당 약제: HMG-CoA 환원효소억제제, 담즙산제거제, Fibrate계열 약제 중 1종
• 순수 고트리글리세라이드(TG)혈증
• 투여대상
• 혈중 TG≥500 mg/dL일 때
• 위험요인또는 당뇨병이 있는 경우: 혈중 TG≥200 mg/dL일 때
• 해당 약제: Fibrate 계열, Niacin 계열 중 1종
• 고LDL-C 및 고TG혈증 복합형
• 투여대상 - 순수 고LDL-C혈증”과 순수 고TG혈증에 해당하는 경우
• 해당 약제LDL-C 및 TG에 작용하는 약제별로 각각 1종씩 인정
• 약제투여는 치료적 생활습관 변화(therapeutic lifestyle changes)를 병행하여 실시토록 권장함
• 위험요인의 기준
• 흡연
• 고혈압(BP≥140/90 mmHg 또는 항고혈압제 복용)
• 낮은 고밀도지단백콜레스테롤(HDL-C)(<40 mg/dL)* 단, HDL-C≥60 mg/dL은 보호인자로 간주하여 총 위험요인 수에서 하나를 감한다.
• 관상동맥질환 조기 발병의 가족력(부모, 형제자매 중 남자<55세, 여자<65세에서 관상동맥질환이 발병한 경우)
• 연령(남자≥45세, 여자≥55세)